02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorial

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Análise das variantes genéticas do FOXP3 (rs2232365 e rs3761548) e dos níveis plasmáticos da interleucina 10 e do fator de crescimento transformador beta 1 na suscetibilidade e na atividade das doenças inflamatórias intestinais
Inoue, Cláudia Junko; Simão, Andréa Name Colado [Orientador]; Amarante, Marla Karine; Flauzino, Tamires; Westmore, Lucilene Rosa e Silva [Coorientadora]
Resumo: Introdução: As doenças inflamatórias intestinais (DII) são desordens inflamatórias crônicas, imunomediadas que acometem o trato gastrointestinal e cursam com fases de atividade e remissão Os dois maiores exemplos de DII são a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a Doença de Crohn (DC) Ambas são doenças de etiologia multifatorial com envolvimento de variantes genéticas e fatores ambientais O fator de transcrição forkhead box protein 3 (FoxP3) é um marcador molecular das células T reguladoras (Treg) que possuem importante atividade imunomoduladora na mucosa intestinal, inibindo a ação inflamatória das células T pela produção de citocinas pleiotrópicas como o fator de crescimento tranformador (TGF)-ß1 e interleucina (IL)-1 Portanto, variações em genes responsáveis pela modulação da resposta imunológica, como o gene FOXP3, bem como a implicação do TGF-ß1 e IL-1 têm sido objetos de estudo em diversas doenças Objetivos: Avaliar se as variantes genéticas -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) do FOXP3, individualmente ou em haplótipo e os níveis de IL-1 e TGF-ß1 em mulheres com DII estão associados com a suscetibilidade e a atividade da doença Sujeitos e Métodos: Este é um estudo caso-controle com 11 pacientes mulheres com DII, sendo 6 com RCU e 5 com DC, e 154 indivíduos controles As variantes do gene FOXP3 -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) foram genotipadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida por polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP) Os níveis plasmáticos de IL-1 e TGF-ß1 foram determinados por imunofluorimetria A atividade clínica em pacientes com RCU foi avaliada por meio do Escore de Índice Parcial de Mayo e classificados em: remissão (<2), atividade leve (2-4), moderada (5-7) e grave (>7) Nos pacientes com DC, a atividade clínica foi avaliada pelo emprego do Índice de Atividade da DC (IADC) e os resultados foram classificados de acordo com o estado de atividade: remissão (=15), leve (151-219), moderado (22-45) e grave (>45) Colonoscopias foram realizadas por um gastroenterologista experiente e os achados foram graduados de acordo com Escore Endoscópico de Mayo para RCU e Índice Endoscópico de Gravidade para DC (CDEIS) A gravidade da inflamação intestinal determinada por Mayo foi classificada em remissão (), atividade leve (1), moderada (2) e grave (3) e de acordo com os valores do CDEIS em remissão (<3), atividade leve (3-8), moderada (9-12) e grave (>12) Baseado nos valores de Mayo e CDEIS, os pacientes foram então divididos em dois grupos de atividade endoscópica: remissão/ leve (Mayo =1 ou CDEIS =8) e moderada/grave (Mayo>1 e CDEIS >8) para análise estatística Resultados: Nas variantes do FOXP3, o genótipo AA da variante -924 G>A (rs2232365) foi associado com a suscetibilidade à DC (OR 3,147, IC 95% 1,15 – 9,758, p= ,47); enquanto o genótipo AA do FOXP3 -3279 C>A (rs3761548) foi associado a suscetibilidade à RCU (OR 3,221, IC 95% 1,5 – 9,876, p= ,41) Além disso, o haplótipo GAGA foi associado à maior chance de desenvolver DII e RCU (OR 4,3, IC 95% 1,1 – 14,56, p= ,35), mas não com DC A presença do haplótipo G/C no modelo dominante tem um efeito protetor de 6% na suscetibilidade à DC (OR ,432, IC 95% ,196 – ,951, p= ,37) As pacientes com DII (RCU e DC) apresentaram níveis plasmáticos elevados de TGF-ß1(p<,1) e IL-1 (p=,16) em comparação aos controles, independentemente da idade, etnia, IMC e tabagismo As pacientes com o haplótipo GAGA apresentaram níveis plasmáticos mais baixos de TGF-ß1 em comparação com aquelas que apresentam outras estruturas haplotípicas (p=41), porém as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas não foram associados aos níveis plasmáticos de IL-1 A presença do haplótipo G/C no modelo dominante foi associado a menor atividade endoscópica avaliada por CDEIS (p=35) No entanto, as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas não foram associados na atividade clínica entre mulheres com DII Conclusão: Nossos resultados demonstraram que as variantes do gene FOXP3 -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) foram associadas com o diagnóstico de DC e RCU, respectivamente A presença do haplótipo GAGA foi associado a maior chance de diagnóstico de DII e RCU, assim como, com menores níveis de TGF-ß1 Já o haplótipo G/C analisado no modelo dominante demonstrou um efeito protetor para DC e foi associado à menor atividade endoscópica Estes resultados reforçam que as citocinas IL-1 e TGF-ß1 e as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas exercem um papel fundamental na suscetibilidade e patogênese da DII em mulheres
Análise dos polimorfismos genéticos nos genes CCR5 (rs333) e CXCL12 (rs1801157) : associação com neuroblastoma pediátrico
Vieira Filho, Daniel Rubens Marques; Watanabe, Maria Angelica Ehara [Orientador]; Venturini, Danielle; Amarante, Marla Karine; Guembarovski, Roberta Losi [Coorientadora]
Resumo: O câncer infantojuvenil corresponde à um grupo heterogêneo de doenças, apresentando características próprias tanto em relação à sua histologia quanto ao seu comportamento clínico Dentre estas doenças, estão os tumores embrionários como os retinoblastomas, neuroblastomas e nefroblastomas, os quais são responsáveis por cerca de 2% de todos os tumores que acometem crianças e adolescentes O neuroblastoma (NB) é uma neoplasia infantil heterogênea e particularmente maligna em seus estágios mais avançados, com propensão a formar metástase em órgãos selecionados e para os quais ainda não há tratamento eficaz disponível além da cirurgia Evidências recentes indicam que as quimiocinas e seus receptores apresentam envolvimento como mediadores de neuroinflamação e têm papel neurofisiológico Sabe-se que polimorfismos genéticos podem modificar funcionalmente ou quantitativamente um produto gênico, podendo estar associados ao desenvolvimento de diversos tumores malignos Portanto, os objetivos do presente trabalho foram avaliar a possível influência de polimorfismos nos genes CCR5 e CXCL12 no NB, como possíveis candidatos a marcadores de suscetibilidade e prognóstico para esta doença Foram selecionados 28 pacientes com diagnóstico de NB e 14 crianças livres de neoplasia e as amostras foram genotipadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) para o polimorfismo rs333 do gene CCR5 e por PCR seguida da análise do comprimento do fragmento de restrição para o polimorfismo do gene CXCL12 Em seguida, foi verificado se estas variantes alélicas estavam associadas ao NB Para os portadores do polimorfismo rs333 (delta32) verificou-se diferença significativa (p = ,4) e para CXCL12 houve diferença estatisticamente significante para o genótipo em homozigose 3'A/3'A (p = ,1) e portador do alelo (p = ,1) em relação à suscetibilidade nos pacientes com NB A influência das variantes polimórficas em relação aos parâmetros prognósticos do NB não mostrou resultados significativos para os dois genes: CCR5- comprometimento de linfonodos e / ou metástases (p = ,82), estadiamento tumoral (p = ,86) e óbito (p = ,66); CXCL12 comprometimento de linfonodos e/ou metástase (p = ,23) estadiamento tumoral (p = ,34) e óbito (p = ,14) No presente estudo foi verificado que os polimorfismos CCR5 (rs333) e CXCL12 (rs181157) estão associados à suscetibilidade ao NB e merecem atenção em investigações futuras envolvendo um maior número amostral
Avaliação do envolvimento da variante 677c>t (rs1801133) do gene mthfr na suscetibilidade e gravidade da doença arterial obstrutiva periférica e sua associação com os níveis séricos de homocisteína em uma população brasileira
Silvestre, Guilherme da Silva; Simão, Andréa Name Colado [Orientador]; Oliveira, Sayonara Rangel de; Amarante, Marla Karine; Reiche, Edna Maria Vissoci [Coorientadora]
Resumo: Introdução: A doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) consiste na redução do suprimento sanguíneo para os órgãos e tecidos dos membros inferiores A aterosclerose é responsável pela fisiopatologia da maioria dos casos de DAOP e a hiperhomocisteinemia (HHcy) é um fator de risco, podendo, esta, estar associada à variante 667C>T (rs181133) do gene MTHFR que codifica a enzima 5,1 metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) Objetivo: Avaliar o envolvimento da variante 677C>T (rs181133) do gene MTHFR na suscetibilidade e gravidade da DAOP, bem como sua associação com os níveis séricos de homocisteína (Hcy) em uma população brasileira Sujeitos e Métodos: Estudo caso-controle com 157 pacientes diagnosticados com DAOP atendidos no Ambulatório de Angiorradiologia e Cirurgia Endovascular do Hospital Universitário de Londrina (HU), Paraná, Brasil, e 113 indivíduos saudáveis não aparentados (sem DAOP) atendidos no Hemocentro Regional de Londrina, de ambos os sexos, com idade entre 18 e 7 anos O diagnóstico de DAOP foi confirmado pelo índice tornozelo-braço (ITB) inferior a ,9 A gravidade clínica dos pacientes com DAOP foi avaliada de acordo com a classificação de Fontaine e as categorias anatomorradiológicas pelo Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC) A genotipagem da variante 677C>T do MTHFR foi realizada pela reação em cadeia da polimerase em tempo real e os níveis de Hcy, vitamina B12 e folato foram determinados por ensaio quimioluminescência em micropartículas Resultados: Os pacientes com DAOP apresentaram maiores níveis de Hcy do que os controles (p<,2) No entanto, os níveis de Hcy não diferiram de acordo com a classificação de Fontaine (p=,257) e de TASC (p=,678) A frequência alélica e genotípica da variante 677C>T do MTHFR não diferiu entre os pacientes com DAOP e controles nos diferentes modelos genéticos avaliados Não houve diferença na gravidade clínica (p=,716 e p=,548) e na extensão anatomorradiológica da doença (p=,61 e p=,544), de acordo com os genótipos avaliados nos modelos dominante e recessivo, respectivamente No entanto, pacientes com DAOP portadores dos genótipos CT+TT (modelo dominante) apresentaram níveis aumentados de Hcy comparados com pacientes portadores do genótipo CC (p=,8), independentemente de fatores confundidores como sexo, etnia, idade, índice de massa corpórea (IMC), níveis de folato e vitamina B12 e dislipidemia Esse dado foi corroborado pelo achado em pacientes com o genótipo TT (modelo recessivo) que também apresentaram níveis superiores de Hcy quando comparados aos genótipos CC+CT, independentemente das mesmas variáveis confundidoras avaliadas Conclusões: A presença do alelo T da variante 677C>T do MTHFR foi associada à HHCy nos pacientes com DAOP, e não no grupo controle Além disso, essa variante genética não foi associada aos diferentes estágios clínicos e anatomorradiológicos da DAOP Nossos dados sugerem uma possível interação entre o alelo T da variante 677C>T do MTHFR e outros fatores genéticos, epigenéticos ou ainda ambientais associados à DAOP na modulação do metabolismo da Hcy nesses pacientes
Distribuição temporal da resistência a antimicrobianos e relação com a tipagem sccmec de Staphylococcus aureus isolados de pele e partes moles em um hospital na região sul do brasil entre os anos 2000 e 2019
Carraro, Diogo Cesar; Perugini, Marcia Regina Eches [Orientador]; Ogatta, Sueli Fumie Yamada; Amarante, Marla Karine
Resumo: Staphylococcus aureus resistentes a meticilina [Methicillin-resistant S aureus – (MRSA)] é um patógeno altamente prevalente ao redor do mundo e responsável por causar diferentes infecções ao homem Este estudo teve como objetivo avaliar examinar a distribuição temporal de S aureus nos últimos 2 anos, de acordo com o padrão de resistência a antimicrobianos, bem como sua relação com os tipos de SCCmec que circulam em hospital da região sul do Brasil Para isso, foi realizado um estudo retrospectivo, observacional, transversal, utilizando dados de amostras de pacientes do Hospital Universitário de Londrina no período de 2 a 219 S aureus foram isolados de culturas de sangue, pele e partes moles, fragmentos ósseos, secreções respiratórias, líquidos cavitários, urina, swabs de vigilância, entre outros Foram calculadas as CIM5 e CIM9, correspondem às CIM para antimicrobianos que correspondem a 5 e 9% dos isolados e comparadas entre isolados de MRSA e MSSA Foram investigados seis tipos de SCCmec: I, II, III, IV, V e VI Os isolados que não se enquadraram em nenhum desses tipos foram categorizados como não-tipáveis (NT) O teste ?2 test foi usado para variáveis categóricas e o teste Exato de Fisher para variáveis contínuas, quando apropriado Valor de ? < ,5 foi considerado estatisticamente significativo Foram analisados os resultados de 9717 culturas positivas para S aureus, realizadas no período de janeiro de 2 a outubro de 219 Entre os anos 2 e 22, a frequência de MRSA era maior (58,5%) do que a de MSSA (36,5%) No entanto, a partir de 23 ocorreu uma inversão das taxas MRSA reduziu para 29% em 219 e MSSA aumentou para 59,9% em 219 Além disso, a análise de diferentes antibiotipos permitiu a observação da ocorrência de isolados com SCCmec tipo II com perfis de resistência a um menor número de antimicrobianos, ao passo que também se observou a presença de isolados SCCmec tipo IV com perfis de resistência a um manio número de classes de antimicrobianos Surpreendentemente, S aureus sensíveis a penicilinas [Penicillin-susceptible S aureus – (PSSA)], apresentaram uma tendência de aumento ao longo do tempo Nossos dados são consistentes com análises anteriores que indicaram declínios no MRSA no hospital e aumento de prevalência de MSSA e PSSA Embora com o viés de ter sido realizado em apenas uma instituição, o estudo atenta para o fato da constante alteração entre os clones de MRSA no ambiente hospitalar e também na comunidade, indicando a necessidade constante de revisão epidemiológica, a fim de otimizar protocolos terapêuticos
Efeito da ingestão de curcuminoides nos marcadores metabólicos, inflamatórios, antropométricos e no estresse oxidativo em mulheres com síndrome metabólica
Michalichen, Kelly Cristiane; Venturini, Danielle [Orientador]; Schwarz, Kelin; Amarante, Marla Karine
Resumo: Introdução: A Síndrome Metabólica (SM) pode ser entendida como um conjunto de fatores interligados, como a dislipidemia, a hipertensão arterial, a resistência à insulina e a obesidade abdominal que aumentam diretamente o risco de doenças cardiovasculares e Diabetes mellitus tipo 2 Os agentes fitoterápicos, por sua vez, têm sido amplamente investigados por seus efeitos benéficos em doenças metabólicas como a SM, incluindo a ação anti-inflamatória e antioxidante dos curcuminoides Objetivo: Realizar uma revisão sistemática acerca da suplementação de curcumina e seus efeitos sobre diversos parâmetros que caracterizam a SM, bem como, avaliar os efeitos dos curcuminoides sobre os marcadores antropométricos, cardiometabólicos, inflamatórios e de estresse oxidativo (EO/EN) em mulheres com SM Métodos: Realizou-se uma revisão sistemática, com buscas nas seguintes bases de dados: PUBMED (Medline), Web of Science, LILACs, SCOPUS, CINAHL e SciELO, incluindo estudos realizados desde 211 Para a pesquisa, utilizou-se as seguintes palavras chave e seus operadores booleanos: ("metabolic syndrome" or "obesity" or “visceral obesity” or "insulin resistance" or "diabetes" or "cardiovascular disease" or “dyslipidemias” or “inflammation” or “oxidative stress”) AND ("curcumin" or "curcuma longa" or “curcuminoids”) AND ("women" or "Female") Para o artigo original, 48 mulheres com diagnóstico de SM foram alocadas em dois grupos diferentes: 1: grupo controlado com placebo e, 2: grupo curcuminoides (CUR) O grupo CUR (n=17) recebeu 1mg de curcuminoides + 1mg de piperina, enquanto o grupo placebo (n=31) recebeu 1g de amido, com duração de 8 semanas Foram aferidas medidas de pressão arterial, de peso (kg), estatura (cm) e da circunferência da cintura (CC) Marcadores bioquímicos e metabólicos foram determinados no início e após 8 semanas de estudo Para a avaliação do EO foram quantificados parâmetros antioxidantes, como paraoxonase 1 (PON 1), razão capacidade antioxidante total plasmática (TRAP) e ácido úrico, o grupamento sulfidrila (SH), bem como parâmetros oxidantes, tais como óxido nítrico (NOx) e os produtos avançados de oxidação proteica (AOPP) nos dois tempos do estudo Resultados: Para a revisão sistemática foram selecionados 34 artigos que avaliaram o efeito da ingestão de curcumina e/ou curcuminóides nos marcadores da SM; estejam eles associados ou não Todos os estudos eram ensaios clínicos e demonstraram grande variação entre as formulações utilizadas, assim como, na dosagem e tempo de utilização, sendo que oito foram realizados em indivíduos com SM De forma geral, os estudos apresentaram efeitos positivos da curcumina e/ou curcuminóides em diferentes marcadores cardiometabólicos, entretanto discordâncias entre os resultados dos trabalhos, foram observadas Quanto ao artigo original, a suplementação por 8 semanas de curcuminoides + piperina foi capaz de reduzir significativamente a CC (117cm vs 111,5cm; p = ,2), bem como, a glicemia em jejum (118 mg/dL vs 19 mg/dL; p<,5) no grupo CUR, sendo eficiente também na manutenção dos níveis basais da PON 1 e do SH, diferentemente do grupo controle, que apresentou diminuição significativa na atividade do SH (298,86 µM vs 243,72 µM; p = ,6) e PON 1 (174,75 U/mL vs 135,37 U/mL; p = ,2) após as 8 semanas Por outro lado, a creatinina (,73 mg/dL vs ,8 mg/dL; p<,5), albumina (3,6 g/dL vs 3,7 g/dL; p<,5) e a vitamina B12 (388 vs 441; p<,5) demonstraram aumento significativo no grupo CUR, enquanto o folato (12,9 ng/mL vs 1,7 ng/mL; p<,5) e a relação TRAP/ácido úrico (182,89 vs 157,63; p<,5), apresentaram diminuição significativa no grupo CUR Já a pressão arterial diastólica (PAD) (77 mmHg vs 83 mmHg; p<,5) e a pressão arterial sistólica (PAS) (118 mmHg vs 13 mmHg; p<,1) aumentaram significativamente no grupo placebo após as 8 semanas do estudo, ao passo que o grupo placebo apresentou reduções significativas nos valores de hemoglobina glicada (HbA1C) (6,5 % vs 6,3 %; p<,5), proteína total (PT) (7,26 g/dL vs 7,1 g/dL; p<,5) e albumina (3,79 g/dL vs 3,67 g/dL; p<,5) Conclusão: Em conclusão, a revisão sistemática mostrou que a curcumina e/ou curcuminoides podem modular significativamente os diferentes marcadores metabólicos, inflamatórios, antropométricos e de EO em adultos com doenças metabólicas No entanto, esses achados devem ser interpretados com cautela devido à significativa heterogeneidade entre os estudos incluídos Já no artigo original, a suplementação de curcuminoides em mulheres com SM foi capaz de melhorar o risco cardiovascular após 8 semanas de intervenção podendo ser uma alternativa não farmacológica viável para a utilização na dieta desses indivíduos
Estudo de correlação entre variantes genômicas e marcadores anátomo-clínicos de biópsias de pacientes portadores de câncer de pulmão no estado do Paraná
(2023-09-29) Lopes, Gabriel Lima; Panis, Carolina; Amarante, Marla Karine; Castro Junior, Gilberto de
Introdução: O câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC) é a principal causa de morte oncológica no mundo. Novos mecanismos de carcinogênese e progressão tumoral vêm sendo estudados e, portanto, novas vias de transdução de sinal, metastatização e de escape imune surgem como futuros horizontes clínicos no NSCLC não-escamoso. O tratamento de 1ª linha se limitava à quimioterapia com platina, atingindo-se medianas de sobrevida de 9 meses, porém após a incorporação das terapias-alvo e da imunoterapia foi possível ultrapassar-se a fronteira dos 30 meses. O banco genômico em NSCLC cresce de forma exponencial, e é de grande interesse que subpopulações sejam reconhecidas nacional e regionalmente. Objetivos: O objetivo desse estudo é caracterizar o perfil genômico e clínico-patológico de pacientes com NSCLC das cidades de Londrina e Curitiba e compará-lo ao do The Cancer Genome Atlas (TCGA), além de: traçar o perfil clínico-patológico da amostra; realizar estudo de bioinformática dos processos celulares e interações com as mutações; determinar o perfil genômico e compará-lo ao TCGA, e investigar sua correlação com as variantes genômicas regionais; identificar uma assinatura mutacional regional. Metodologia: Este é um estudo longitudinal retrospectivo observacional com 133 pacientes. Para a análise funcional das informações anátomo-clínicas e genômicas foi realizado um estudo in sílico (software Funrich 3.1). Para a obtenção do perfil mutacional genômico mundial utilizou-se os dados do TCGA e para a comparação do perfil dos genes utilizou-se o Two-way ANOVA. A caracterização da amostra foi feita pelo teste Qui-Quadrado e, para a correlação dos genes nos estadios iniciais da doença, utilizou-se o teste de Correlação de Pearson e a análise de correspondência. Assumiu-se um nível de significância estatístico de 5%. Resultados: A maioria dos pacientes tem entre 60 e 79 anos, são mulheres, tabagistas leves e não-obesos. A carga mutacional entre as populações não é diferente, entretanto o perfil de expressão gênica é distinto. Observou-se aumento na frequência de EGFR, MYC, RAD21, PDL-1, MTAP, DNMT3A, CDK4, MDM2, NFKBIA, AURKA e CCND1 (pelo menos 2 vezes), com destaque para TP53, EGFR e PDL-1. Esses genes têm funções de comunicação celular e transdução de sinais (proliferação celular), com foco nas vias do IFN-?, MET, PDGFRa, IGF-1, ErbB e EWSR1. Houve interconexões entre os genes ERBB4, SMAD4, STK11, EGFR, BRAF, ALK, BRCA1, BRCA2 e MYC no Interactoma, com o TP53 evidenciado como elemento central, porém sem associação com a variante patogênica R337H. Houve grande número de amostras com status microssatélite e TMB indeterminados. Constatou-se 14% hiper-expressores, 33% hipo-expressores e 52% não-expressores de PDL-1, o que foi estatisticamente distinto quando comparado à literatura mundial e semelhante à maior evidência nacional. Conclusões: O perfil e a frequência da expressão gênica e as interconexões moleculares da amostra é diferente do observado em outros estudos populacionais. Identificou-se uma possível assinatura genômica regional, com enriquecimento de mutações em EGFR e TP53, menor prevalência das alterações em KRAS-NRAS, STK11-KEAP1 e MTAP-CDKN2A/B e maior imunoexpressão de PDL-1. Comprovamos, assim, a importância da individualização diagnóstica e da personalização terapêutica em NSCLC, considerável agora também no âmbito de estudos clínicos regionais.
Impacto da exposição aos agrotóxicos e da presença do polimorfismo rs7438135 no gene UGT2B7 na geração de estresse oxidativo e perfil clinicopatológico em mulheres com câncer de mama
(2023-07-25) Vacario, Beatriz Geovana Leite; Panis, Carolina; Amarante, Marla Karine; Guembarovski, Roberta Losi; Serpeloni, Juliana Mara
Em regiões com economia baseada na agricultura familiar e no agronegócio, as mulheres estão expostas ocupacionalmente aos agrotóxicos. Estas substâncias representam um fator de risco importante para o desenvolvimento de doenças a longo prazo, como o câncer de mama (CM). A detoxificação dos agrotóxicos inclui a família UDP-glucuronosiltransferase (UGTs), composta por um grupo de enzimas que participam das reações de fase II de eliminação. O polimorfismo rs7838135 (G>A) no gene UGT2B7 aumenta seu potencial de glicuronidação e atua como um sistema antioxidante devido à neutralização de metabólitos do estresse oxidativo. No presente estudo investigamos o impacto da exposição ocupacional a agrotóxicos na geração do estresse oxidativo sistêmico em 228 mulheres com de câncer de mama, agrupadas em expostas ocupacionalmente á agrotóxicos (134) e não expostas á agrotóxicos (94), portadoras ou não do polimorfismo no gene UGT2B7. O DNA foi extraído de sangue periférico heparinizado e a reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real investigou a presença do polimorfismo rs7838135. Marcadores de estresse oxidativo (níveis de peroxidação lipídica, capacidade antioxidante total – TRAP e metabólitos de óxido nítrico – NOx) foram mensuradas no plasma. Os dados clínico-patológicos como quimioresistência, recorrência, grau histopatológico, receptor de estrógeno, progesterona, fator de epidermal de crescimento (HER), alto índice de proliferação (Ki67), subtipo molecular, tamanho do tumor, agressividade do subtipo, êmbolos angliolinfáticos, idade ao diagnóstico, índice massa corporal, menopausa, estratificação de risco e a invasão de linfonodos, foram obtidos dos prontuários. A exposição aos agrotóxicos induziu aumento significativo da lipoperoxidação sistêmica na presença do polimorfismo rs7838135 para diversas condições clinicopatológicas, incluindo tumores com alto ki67 (p=0,0337) e com alta agressividade (subtipos triplo-negativo e Luminal B) (p=0,0130). Os níveis de NOx foram aumentados em pacientes portadoras de tumores com elevado ki67(p=0,0300), receptores de progesterona positivos (p=0,0360), tumores de baixo grau (p=0,0519), subtipos triplo-negativos/Luminal B (0,0268) e pacientes estratificadas com baixo risco de óbito e recidiva (p=0,0233). A TRAP foi depletada em pacientes jovens na menopausa (p=0,0431) e naquelas com tumores triplo-negativos/Luminal B (p=0,0246), bem como naquelas estratificados como de baixo risco de óbito e recorrência (p=0,0384). Esses achados mostraram que mesmo a presença do polimorfismo rs7838135 no gene UGT2B, que eleva a atividade enzimática e em tese levaria a uma eliminação ideal dos agrotóxicos, não foi capaz de proteger da geração de estresse oxidativo induzida por essa substância em pacientes com CM. Indicando um possível, porém não elucidado papel dos agrotóxicos na supressão da atividade das enzimas UGT2B7 que poderia potencialmente contribuir para a progressão do tumor, devido aos danos ocasionados pelo estresse oxidativo ao DNA.
Influência do treinamento resistido associado à suplementação proteica e glicídica na melhora dos parâmetros metabólicos, inflamatórios e do estado redox em mulheres idosas
(2022-07-18) Santos, Dayse Kellen de Sousa; Venturini, Danielle; Amarante, Marla Karine; Oliveira, Sayonara Rangel
Introdução: Frente à feminização do envelhecimento, estratégias devem ser desenvolvidas para promover a saúde e melhora da qualidade de vida dessa população. Dentre as principais modificações corporais causadas pelo envelhecimento destacam-se a redução da massa muscular, alterações do perfil metabólico e aumento do estresse oxidativo. O treinamento resistido (TR), somado a intervenções nutricionais como a suplementação proteica e glicídica, parece favorecer a melhora do risco cardiovascular e estado redox de quem os utiliza. Objetivos: Investigar a influência do treinamento resistido associado à suplementação proteica e maltodextrina na melhora dos parâmetros metabólicos, inflamatórios e do estado redox em mulheres idosas. Metodologia: Este foi um ensaio clínico em que 45 mulheres idosas (> 60 anos) foram distribuídas randomicamente em dois grupos, grupo maltodextrina (GM), que ingeriu o maltodextrina (35g) antes e após o treino e o grupo whey (WG), que ingeriu maltodextrina (35g) no pré treino e 35g de whey protein após o treino. Ambos os grupos realizaram o mesmo treinamento resistido por 12 semanas. No início (M1) e no final de 12 semanas (M2) de intervenção realizou-se as análises antropométricas, a determinação dos biomarcadores metabólicos (glicose, colesterol, HDL, TRIG, VLDL, LDL, insulina, ácido úrico, creatinina, ureia e albumina), biomarcadores inflamatórios (TNF-a, IL-6 e PCR) e biomarcadores de estresse oxidativo (AOPP, FOX, NOx, TRAP, SOD e CAT). Resultados: Quando comparados M1 e M2, após 12 semanas de intervenção, o WG apresentou diminuição significativa intra grupo dos níveis plasmáticos de glicose (p=0.002), ácido úrico (p=0.001), PCR (p=0.049), TNF-a (p=0.001), creatinina (p=0.034), e aumento significativo dos níveis séricos de ureia (p=0.027), albumina (p=0.001) e HDL-C (p=0.001). Enquanto que o GM apresentou aumento significativo intra grupo dos níveis plasmáticos de ureia (p=0,001) e albumina (p= 0,003) e redução significativa de PCR (p=0.004). Quanto aos biomarcadores oxidantes e antioxidantes, o WG apresentou diminuição significativa intra grupo dos níveis plasmáticos de AOPP (p=0.001) e FOX (p=0.005), e aumento dos níveis séricos de TRAP (p=0,015), NOx (p=0.004) ), e tendência de aumento da SOD (p=0,059), quando comparados os dois momentos, M1 e M2, enquanto que no GM, houve uma diminuição significativa intra grupo dos níveis plasmáticos de AOPP (p=0.028) e FOX (p=0.001) e um aumento significativo intra grupo dos níveis plasmáticos de TRAP (p=0,038) e SOD (p=0,043). Conclusão: A combinação entre o TR e a suplementação proteica trouxe mais benefícios quando comparado ao TR associado à maltodextrina sobre parâmetros inflamatórios, metabólicos e no estado redox, diminuindo o risco cardiovascular.
Influência dos níveis de vitamina D sobre parâmetros metabólicos e de estresse oxidativo e nitrosativo em pacientes com síndrome metabólica
Silva, Marilza Celina da; Venturini, Danielle [Orientador]; Perugini, Marcia Regina Eches; Amarante, Marla Karine; Barbosa, Décio Sabbatini [Coorientador]
Resumo: Introdução: A síndrome metabólica (SM) é um conjunto de fatores de risco cardiometabólicos, incluindo obesidade, hiperglicemia, hipertriglicerídios, dislipidemia e hipertensão O estresse oxidativo poderia ser um evento que antecederia a fisiopatologia das doenças crônicas associadas a SM ou uma consequência desta desordem Sabe-se que a deficiência de vitamina D está associada com o aumento do risco cardiovascular, à diminuição da tolerância à glicose, diminuição da insulina e da sensibilidade a insulina, e consequentemente, ao desenvolvimento de SM e Diabetes mellitus tipo 2 O mecanismo pelo qual a vitamina D está associada ao aumento da prevalência da SM ainda não está completamente elucidado Objetivo: Neste estudo avaliamos parâmetros metabólicos e o estado redox de pacientes com síndrome metabólica com e sem hipovitaminose D Metodologia: Neste estudo foram incluídos 88 mulheres adultas com SM atendidas no Ambulatório de Clínica Médica e Cardiologia do Hospital Universitário (HU) da Universidade Estadual de Londrina (UEL) Foram coletados dados como idade, pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD), circunferência abdominal (CA), circunferência de quadril (CC) e índice de massa corpórea (IMC) Foram realizadas dosagens séricas de colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol), triglicerídeos (TG), ácido úrico, vitamina D, glicose, insulina O Homeostatic Model Assessment Insulin Resistance (HOMA-IR) foi calculado e a resistência à insulina (RI) foi considerada quando HOMA = 2,5 Entre os marcadores do estresse oxidativo, foram determinados a capacidade antioxidante total do plasma por meio do total- trapping antioxidante parameter (TRAP), lipoperóxidos (CL-LOOH), produtos avançados de oxidação proteica (AOPP), metabólitos do óxido nítrico (NOx), grupo sulfidrila (SH) e a atividade da enzima paraoxonase 1 (PON1) Os indivíduos foram categorizados de acordo com níveis de vitamina D, em que níveis de vitamina D < 3ng/mL indicava hipovitaminose (MetSHD) e níveis = 3 ng/mL caracterizava quantidade suficiente de vitamina D (MetSD) Resultados: O grupo MetSHD apresentou níveis elevados de TG (p=,4), glicose (p=,3) e resistência à insulina determinado pelo HOMA-IR (p=,4) quando comparados ao grupo MetSD No grupo MetSHD foi encontrado maior nível de oxidação de proteínas identificados pela AOPP (p=,3) e maiores níveis de metabolitos do NO (p=,4) quando comparados ao grupo MetSD MetSHD apresentou uma tendência a níveis maiores de atividade da PON quando comparados ao grupo MetSD (p=,6) MetSHD apresentou correlação negativa entre grupo SH e TC (p<,5), e HDL (p<,5); correlação negativa entre TRAP/ ácido úrico e BMI (p<,5), AC (p<,5), insulina (p<,5) MetSHD apresentou correlação negativa entre AOPP e HDL (p<,5); e correlação positiva entre TG (p<,5), insulina (p<,1) e HOMA-IR (p<,1); e também apresentaram correlação positiva entre NOx e HOMA-IR (p=,5) Conclusão: Sugerimos que a hipovitaminose D em mulheres com SM pode ser considerada um fator de risco adicional nessa síndrome, haja vista sua relação com um pior quadro metabólico e oxidativo na população sul brasileira
Polimorfimos genéticos e níveis plasmáticos do fator transformador de crescimento Beta 1: associação com marcadores prognósticos na leucemia linfóide aguda
(2023-11-29) Rodrigues, Francieli de Fatima Ferreira; Amarante, Marla Karine; Pereira, Nathália de Sousa; Oliveira, Carlos Eduardo Coral de; Hirata, Bruna Karina Banin
A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica que apresenta maior incidência na população pediátrica, sendo caracterizada pela anormalidade das células precursoras das linhagens B, T e NK. Esta doença é considerada de causa desconhecida, porém acredita-se que este processo seja resultado de uma interação entre fatores ambientais e genéticos. Por este motivo, vários estudos de análise genética, como polimorfismos de base única são realizados para tentar encontrar marcadores associados à suscetibilidade à doença ou ao prognóstico. Sabe-se que citocinas estão envolvidas em diversas neoplasias, dentre elas o fator transformador de crescimento beta 1 (TGF-B1) que exerce funções biológicas diversas e pode contribuir para a invasão e a metástase, podendo alterar o microambiente tumoral. Dessa maneira neste estudo foram estudados dois polimorfismos no gene TGFB1 rs1800468 (G-800A) e rs1800469 (C-509T) em 39 amostras de medula óssea de pacientes infantojuvenis com LLA, bem como mensurado os níveis de TGF-B1 e suas correlações com os dados clinico patológicos. Estes pacientes foram atendidos no Hospital do Câncer de Londrina e a medula óssea foi coletada para extração do DNA genômico. A análise dos polimorfismos foi realizada por método de reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de restrição enzimática (PCR-RFLP), e os níveis plasmáticos de TGF-B1 foram quantificados por ensaio imunoenzimático ligado a enzima (ELISA). Foi observado que a maioria dos pacientes tinha mediana de idade de 7 anos, sendo 33 pacientes com LLA-B e apenas 6 pacientes com LLA-T. Na análise dos polimorfismos encontramos uma maior frequência do genótipo GG para o rs1800468 e genótipo CT para o rs1800469, porém na análise de expressão de proteína, os polimorfismos não estavam associados a mudanças na concentração plasmática de TGF-B1. No entanto, os pacientes com alto risco apresentaram significativamente maior concentração média de TGF-B1 quando comparados com os pacientes baixo risco (p=0,0111). Talvez isto se deva a uma desregularização da via do TGF-B1 que pode estar bloqueada pela própria célula leucêmica; o que pode ser de grande importância na fisiopatologia da leucemia e possível marcador molecular de prognóstico. Portanto, outros estudos devem ser realizados para investigar os níveis plasmáticos de TGF-B1 em pacientes com LLA-T.
Treinamento resistido : efeito sobre parâmetros metabólicos, inflamatório e de estresse oxidativo em mulheres idosas
Arceni, Beatriz Suellen; Venturini, Danielle [Orientador]; Amarante, Marla Karine; Rangel, Sayonara
Resumo: Introdução: O envelhecimento é um processo inerente a todos os seres humanos, durante esse processo ocorre perda de massa muscular esquelética e aumento na adiposidade corporal, além de aumento de gordura visceral Os idosos geralmente apresentam uma taxa metabólica diminuída em virtude da queda da massa magra, e essa característica pode incidir no aumento da gordura corporal Síndrome Metabólica (SM) é uma das doenças que comumente acomete os idosos e se caracteriza como um transtorno com alterações como a hipertensão arterial, resistencia a insulina e obesidade que ocorrem simultaneamente O Treinamento resistido (TR) é um dos principais tipos de treinamento para diferentes populações po gerar importantes adaptações neuromusculares, morfológicas, metabólicas, fisiológicas que podem ter ampla aplicação Estresse oxidativo/nitrosativo (EO/EN) é estabelecido como uma desordem das funções moleculares e celulares, acarretada por um desequilíbrio entre a produção de especies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogenio (ERN) e a capacidade de produção de antioxidantes do organismo Poucos estudos verificaram a influencia do TR sobre parâmetros bioquímicos como a glicose e perfil lipidiso, inflamatório como a proteina C reativa (PCR) e de EO em idosas Objetivos: Verificar a influência do TR por 24 semanas sobre marcadores bioquímicos, inflamatórios e do estado redox na população estudada Metodologia: Para o estudo, 38 idosas realizaram um programa de TR por 24 semanas, antes e após o TR foram feitas análises antropométricas do indice de massa corporal (IMC), pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD) e o peso, análises bioquímicas de glicose e perfil lipídico: triglicerideos (TRIG), colesterol total (CT), lipoproteina de densidade muito baixa (VDLL), lipoproteina de baixa densidade (LDL) e lipoproteina de alta densidade (HDL), inflamatórias (PCR) e de EO como a determinação de produtos avançados de proteinas (AOPP), metabolitos do oxido nitrico (NOx), determinação de hidroperoxidos (FOX) e capacidade antioxidante total plasmática (TRAP) Os dados foram considerados como significativos quando p < ,5 Resultados: Principais achados do estudo foram que o TR realizado 3 vezes por semana por 24 semanas foi capaz de reduzir significativamente os níveis de glicose e PCR e de aumentar a capacidade antioxidante das idosas Após a realização do TR por 24 semanas, houve diminuição siguinificativa nos valores de glicose e PCR, a glicose também demonstrou uma correlação positiva com o peso e IMC, e uma correlação negativa com o TR, o PCR também demonstrou uma correlação negativa com o TR Sobre os biomarcadores de EO, TRAP, AOPP e NOx tiveram níveis significativamente aumentados após o período do estudo TRAP e AOPP apresentaram correlação positiva com o TR Conclusão: O TR na população idosa tem se mostrado eficiente e seguro para ser realizado a longo prazo, além disso, conforme demonstrado a prescrição de TR por 24 semanas foi capaz de melhorar o risco cardiovascular e estado redox de idosas com e sem SM, podendo ser uma estratégia não farmacológica promissora para essa população

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Navegando 02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorial por Autor "Amarante, Marla Karine"

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