Análise das variantes genéticas do FOXP3 (rs2232365 e rs3761548) e dos níveis plasmáticos da interleucina 10 e do fator de crescimento transformador beta 1 na suscetibilidade e na atividade das doenças inflamatórias intestinais
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Inoue, Cláudia Junko
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Resumo
Resumo: Introdução: As doenças inflamatórias intestinais (DII) são desordens inflamatórias crônicas, imunomediadas que acometem o trato gastrointestinal e cursam com fases de atividade e remissão Os dois maiores exemplos de DII são a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a Doença de Crohn (DC) Ambas são doenças de etiologia multifatorial com envolvimento de variantes genéticas e fatores ambientais O fator de transcrição forkhead box protein 3 (FoxP3) é um marcador molecular das células T reguladoras (Treg) que possuem importante atividade imunomoduladora na mucosa intestinal, inibindo a ação inflamatória das células T pela produção de citocinas pleiotrópicas como o fator de crescimento tranformador (TGF)-ß1 e interleucina (IL)-1 Portanto, variações em genes responsáveis pela modulação da resposta imunológica, como o gene FOXP3, bem como a implicação do TGF-ß1 e IL-1 têm sido objetos de estudo em diversas doenças Objetivos: Avaliar se as variantes genéticas -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) do FOXP3, individualmente ou em haplótipo e os níveis de IL-1 e TGF-ß1 em mulheres com DII estão associados com a suscetibilidade e a atividade da doença Sujeitos e Métodos: Este é um estudo caso-controle com 11 pacientes mulheres com DII, sendo 6 com RCU e 5 com DC, e 154 indivíduos controles As variantes do gene FOXP3 -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) foram genotipadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida por polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP) Os níveis plasmáticos de IL-1 e TGF-ß1 foram determinados por imunofluorimetria A atividade clínica em pacientes com RCU foi avaliada por meio do Escore de Índice Parcial de Mayo e classificados em: remissão (<2), atividade leve (2-4), moderada (5-7) e grave (>7) Nos pacientes com DC, a atividade clínica foi avaliada pelo emprego do Índice de Atividade da DC (IADC) e os resultados foram classificados de acordo com o estado de atividade: remissão (=15), leve (151-219), moderado (22-45) e grave (>45) Colonoscopias foram realizadas por um gastroenterologista experiente e os achados foram graduados de acordo com Escore Endoscópico de Mayo para RCU e Índice Endoscópico de Gravidade para DC (CDEIS) A gravidade da inflamação intestinal determinada por Mayo foi classificada em remissão (), atividade leve (1), moderada (2) e grave (3) e de acordo com os valores do CDEIS em remissão (<3), atividade leve (3-8), moderada (9-12) e grave (>12) Baseado nos valores de Mayo e CDEIS, os pacientes foram então divididos em dois grupos de atividade endoscópica: remissão/ leve (Mayo =1 ou CDEIS =8) e moderada/grave (Mayo>1 e CDEIS >8) para análise estatística Resultados: Nas variantes do FOXP3, o genótipo AA da variante -924 G>A (rs2232365) foi associado com a suscetibilidade à DC (OR 3,147, IC 95% 1,15 – 9,758, p= ,47); enquanto o genótipo AA do FOXP3 -3279 C>A (rs3761548) foi associado a suscetibilidade à RCU (OR 3,221, IC 95% 1,5 – 9,876, p= ,41) Além disso, o haplótipo GAGA foi associado à maior chance de desenvolver DII e RCU (OR 4,3, IC 95% 1,1 – 14,56, p= ,35), mas não com DC A presença do haplótipo G/C no modelo dominante tem um efeito protetor de 6% na suscetibilidade à DC (OR ,432, IC 95% ,196 – ,951, p= ,37) As pacientes com DII (RCU e DC) apresentaram níveis plasmáticos elevados de TGF-ß1(p<,1) e IL-1 (p=,16) em comparação aos controles, independentemente da idade, etnia, IMC e tabagismo As pacientes com o haplótipo GAGA apresentaram níveis plasmáticos mais baixos de TGF-ß1 em comparação com aquelas que apresentam outras estruturas haplotípicas (p=41), porém as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas não foram associados aos níveis plasmáticos de IL-1 A presença do haplótipo G/C no modelo dominante foi associado a menor atividade endoscópica avaliada por CDEIS (p=35) No entanto, as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas não foram associados na atividade clínica entre mulheres com DII Conclusão: Nossos resultados demonstraram que as variantes do gene FOXP3 -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) foram associadas com o diagnóstico de DC e RCU, respectivamente A presença do haplótipo GAGA foi associado a maior chance de diagnóstico de DII e RCU, assim como, com menores níveis de TGF-ß1 Já o haplótipo G/C analisado no modelo dominante demonstrou um efeito protetor para DC e foi associado à menor atividade endoscópica Estes resultados reforçam que as citocinas IL-1 e TGF-ß1 e as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas exercem um papel fundamental na suscetibilidade e patogênese da DII em mulheres
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Palavras-chave
Intestinos, Doenças inflamatórias, Interleucina-10, Fatores transformadores de crescimento beta, Fatores de transcrição forkhead, Inflammatory bowel diseases, Interleukin-10, Transforming growth factors-beta, Forkhead transcription factors