01 - Doutorado - Ciências da Saúde

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Avaliação de características clínicas, espessura da camada médio-intimal da carótida e níveis plasmáticos de biomarcadores da coagulação, inflamação e disfunção endotelial como potenciais preditores do déficit funcional e mortalidade em pacientes com
Lehmann, Ana Lucia Cruz Fürstenberger; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Breganó, José Wander; Souza, Mônica Marcos de; Alfieri, Daniela Frizon; Kaimen-Maciel, Damacio Ramón [Coorientador]
Resumo: Introdução: O acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) agudo é uma das principais causas de morbimortalidade em todo o mundo e está associado a uma importante incapacidade funcional a curto e longo prazo Diferentes variáveis demográficas, clínicas, de imagem e laboratoriais foram propostas como potenciais biomarcadores para predição do desfecho do AVCI No entanto, a maioria dos estudos avaliou biomarcadores isoladamente e apresentaram resultados conflitantes Objetivo: Avaliar um conjunto de variáveis demográficas, clínicas, de imagem e biomarcadores laboratoriais como potenciais preditores de incapacidade e mortalidade a curto prazo, bem como mortalidade a longo prazo em pacientes com AVCI Métodos: O estudo envolveu 153 pacientes com AVCI inseridos consecutivamente Variáveis demográficas, antropométricas, fatores de risco para AVCI, informações clínicas, a gravidade do AVCI usando a National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) e amostras de sangue foram obtidas dentro de 24 horas da admissão A gravidade foi categorizada em leve (NIHSS -4), moderada (NIHSS 5-14) e grave (NIHSS =15) A espessura médio-intimal da carótida (cIMT) e a estenose carotídea foram visualizadas por ultrassonografia com doppler realizada durante a hospitalização do paciente A cIMT foi categorizada em <1, mm e =1, e o grau de estenose em <5% e =5% O desfecho a curto prazo foi avaliado pela escala de Rankin modificada (mRS) três após a admissão e caracterizado como incapacidade leve (mRS<3), incapacidade moderada/grave (mRS=3) ou óbito (mRS=6) O desfecho a longo prazo foi carecterizado como sobrevida e não sobrevida após 12 meses após a admissão Os biomarcadores laboratoriais incluíram moléculas de diferentes vias, tais como resposta inflamatória, coagulação e disfunção endotelial Resultados: Os resultados foram apresentados em dois artigos originais: no primeiro artigo, incluímos 16 pacientes com AVCI, a mediana da idade foi de 66 anos e os fatores de risco modificáveis mais frequentes para o AVCI foram hipertensão arterial sistêmica (71,2%), dislipidemia (48,1%) e diabetes mellitus tipo dois (DMT2) (3,8%) Estenose carotídea =5% (p=,32), DMT2 (p=,16) e NIHSS (p<,1) foram preditores de incapacidade moderada/grave a curto prazo; juntas, essas variáveis classificaram corretamente 85,2% de todos os casos (sensibilidade: 9,2%; especificidade: 81,8%) Somente o NIHSS previu a mortalidade a curto prazo e classificou corretamente 85,7% de todos os casos (sensibilidade: 95,8%, especificidade: 47,4%) Na análise de regressão de Cox, com a adição de possíveis variáveis confundidoras, os pacientes com AVCI com maior NIHSS apresentaram menor sobrevida após três meses de acompanhamento do que aqueles com menor NIHSS [odds ratio (OR): 4,35, 95% intervalo de confiança (IC): 1,46-116, p=,29] No segundo artigo, incluímos 14 pacientes com AVCI; 21,1% não sobreviveram após 12 meses de acompanhamento Os que não sobreviveram, apresentaram maior NIHSS e cIMT, menores níveis de antitrombina e maiores níveis de fator VIII (FVIII), proteína C reativa ultrassensível (usPCR), interleucina (IL)-1 e molécula de adesão celular vascular solúvel 1 (sVCAM-1) do que os que sobreviveram (p<,5) No entanto, apenas o NIHSS e os níveis de usPCR foram preditores independentes de mortalidade a longo prazo (OR: 1,15; intervalo de confiança de 95% IC de 1,4-1,28, p=,7 e OR: 1,89, IC de 95%: 1,9-3,78, p=,41, respectivamente) O modelo combinado de NIHSS e níveis de usPCR apresentou melhor resultado [área sob a curva (AUC): ,84, IC 95%: ,679-,927] do que os modelos NIHSS e usPCR isoladamente como preditores de mortalidade a longo prazo (AUC: ,766, IC 95%: ,663-,89 para NIHSS e AUC: ,669, IC 95%: ,546-,832 para usPCR) Juntos, o NIHSS e a usPCR classificaram corretamente 87,7% dos casos, com sensibilidade de 98,1%, especificidade de 46,2%, valor preditivo positivo de 81,2% e valor preditivo negativo de 89,2% Conclusão: A presença de estenose carotídea =5% e DMT2 juntamente com escore elevado de NIHSS na admissão hospitalar foram preditores de maior incapacidade e o NIHSS foi preditor de mortalidade aos três meses Além disso, o NIHSS e os níveis de usPCR obtidos dentro de 24 horas após a internação dos pacientes com AVCI foram biomarcadores preditivos precoces de mortalidade a longo prazo Portanto, o uso de um modelo combinado de biomarcadores, como NIHSS e usPCR, pode prever precocemente o prognóstico dos pacientes com AVCI
Efeito do plasma rico em plaquetas (PRP) associado ao exercício físico em lesão muscular e articular em ratos wistars
Pereira, Wagner Menna; Pavanelli, Wander Rogério [Orientador]; Verri Junior, Waldiceu Aparecido; Araújo, Eduardo José de Almeida; Borghi, Sérgio Marques; Kerppers, Ivo Ilvan
Resumo: Introducao: O Plasma Rico em Plaquetas (PRP) e uma tecnica altamente utilizada em procedimentos biologicos, por gerar fatores de crescimento que aceleram o processo de reparo tecidual em lesoes articulares e musculares A realizacao de exercicio fisico (EXE) atualmente e a tecnica mais utilizada na area de reabilitacao, para acelerar o processo de reparo das lesoes e devolver a capacidade funcional das articulacoes e dos musculos O presente estudo, teve como objetivo analisar o efeito biologico da terapia com PRP, Exercicio (EXE) ou PRP+EXE em lesao muscular e articular atraves da analise da presenca de polimorfonucleares e mononucleares, caracterizar a deposicao de colageno e avaliar a producao de citocinas nos modelos de lesoes induzidas em ratos, nas fases aguda (3 dias) e tardia (14 dias) Materiais e Metodos: Foram incluidos 8 ratos wistars, divididos em grupos controle (n=2), PRP (n=2), EXE (n=2) ou PRP+EXE (n=2) O PRP foi obtido por centrifugacao do sangue autologo, e inserido imediatamente no local das lesoes articulares e musculares A lesao articular foi induzida pela aplicacao de Adjuvante de Freud, e a lesao muscular foi induzida por mecanismo traumatico A realizacao do exercicio fisico se deu em esteira ergometrica adaptada, com duracao de 5 minutos, 1 vez por dia, todos os dias em velocidade de 2cm/seg Resultados: Para a lesao muscular na fase aguda (3 dias) houve uma reducao de cNOS em todos os grupos tratados, aumento de NFKB e VEGF no tratamento isolado com PRP e no tratamento isolado com EXE A associacao de PRP+EXE reduziu IL-4, IFN e TNFa Ja na fase tardia (14 dias), houve diminuicao de VEGF em todos os grupos tratados, mas somente o grupo EXE foi capaz de diminuir cNOS Os grupos PRP isolado e PRP+EXE aumentaram IL-1 e NFKB e somente o grupo associacao de PRP+EXE foi capaz de reduzir IL-4 e TGFb1 Em relacao a deposicao de colageno, todos os tratamentos foram efetivos em aumentar a quantidade de fibras de colageno maduro no 14o dia apos a lesao em relacao ao controle no 3o dia pos lesao Na lesao articular na fase aguda (3 dias), houve reducao de polimorfonucleares nos grupos EXE e associacao entre PRP+EXE Alem disso, todos os grupos tratados na fase aguda reduziram NFKB, TGFb1 e VEGF Ja na fase tardia (14 dias) o tratamento com PRP aumentou VEGF, enquanto que o PRP isolado aumentou NFKB e diminuiu a quantidade de celulas mononucleares assim como a associacao PRP+EXE que induziu o aumento de IL-1 Conclusao: Tanto na lesao muscular quanto na lesao articular todos os tratamentos induziram reducao de infiltrado inflamatorio diminuindo a hemorragia na fase inicial Ja na fase tardia os tratamentos apresentaram melhor resposta cicatricial no musculo do que na articulacao A associacao PRP+EXE demonstrou melhores resultados na producao de citocinas em ambas as lesoes induzidas
Efeito do hormônio de crescimento sobre a produção de betahidroxibutirato em pacientes com pré-diabetes ou diabetes mellitus tipo 2 tratados com empagliflozina
Rocha, Aline Franco da; Carrilho, Alexandre José Faria [Orientador]; Delfino, Vinicius Daher Alvares; Verri Junior, Waldiceu Aparecido; Correa-Gianella, Maria Lúcia; Bertolini, Gisele Lopes
Resumo: Introdução: Fármacos inibidores do receptor SGLT2 reduzem a glicemia ao provocarem glicosúria, porém aumentam as concentrações plasmáticas de glucagon e betahidroxibutirato O glucagon atua no fígado e não tem efeito relevante sobre a lipólise periférica e a liberação de ácidos graxos livres como substrato para cetogênese, ação essa atribuída ao GH Objetivo: avaliar a participação do GH no aumento da produção de betahidroxibutirato em pacientes com pré-diabetes ou DM2 tratados com empagliflozina 25mg ao dia Materiais e métodos: Ensaio clínico com seguimento por 28 dias, do qual participaram 17 Indivíduos com mais de 18 anos, homens e mulheres, com pré-diabetes ou DM2, índice de massa corporal entre 25 e 4 kg/m2, HbA1c> 5,7 e <11% Foram excluídos os pacientes que: utilizavam antidiabéticos orais exceto metformina, com presença de microalbuminúria ou doença renal crônica, gestação, cirurgia bariátrica prévia, doença hepática ou cardíaca com repercussão no controle glicêmico, disfunção tireoidiana descontrolada Intervenção: o estudo foi dividido em 3 testes Obtiveram-se amostras de sangue nos tempos: -6, , 3, 6, 9, 12, 18, 24 minutos, primeira amostra em jejum e as seguintes após refeição padronizada nos 3 testes: 1 baseline, 2 tratamento com empaglifozina (1mg/ 21 dias) e 3 tratamento com empaglifozina (1mg/ 28 dias) + bloqueio do GH pelo pegvisomanto 3mg Foram mensurados os valores de insulina, glicose, triglicerídeos, glucagon, GH, colesterol total e frações, AGL, betahidroxibutirato e IGF-1 Resultados: o uso da empaglifozina por 21 dias reduziu os valores plasmáticos de glicose, insulina, triglicerídeos e aumentou os valores plasmáticos de glucagon e betahidroxibutirato A administração de pegvisomanto restaurou as concentrações de betahidroxibutirato a valores plasmáticos semelhantes aos do baseline Conclusão: nossos dados sugerem que o GH desempenha um papel permissivo no aumento das concentrações plasmáticas de ß-hidroxibutirato em pacientes tratados empagliflozina
Avaliação dos marcadores inflamatórios, metabólicos, hormonais e de estresse oxidativo e nitrosativo em pacientes com esclerose múltipla : um estudo de seguimento
Pereira, Wildéa Lice de Carvalho Jennings; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Oliveira, Karen Brajão de; Kaimen-Maciel, Damacio Ramón; Oliveira, Sayonara Rangel de; Carrilho, Alexandre; Simão, Andréa Name Colado [Coorientadora]
Resumo: Introdução: Fatores genéticos, hormonais, ambientais e alterações nas vias metabólicas e imunológicas desempenham um papel importante no desenvolvimento e no curso clínico da esclerose múltipla (EM) Além disso, uma associação entre prolactinemia com sexo, incapacidade e formas clínicas dos pacientes com EM foi relatada com resultados conflitantes Objetivo: Avaliar o papel de biomarcadores inflamatórios, metabólicos, hormonais, de estresse oxidativo e nitrosativo (IMO&NS) na incapacidade, progressão da doença e formas clínicas, bem como a associação de prolactina com formas clínicas e acúmulo de incapacidade ao longo do tempo em pacientes com EM durante 16 meses Métodos: Foi realizado um estudo longitudinal com a inclusão de 14 pacientes com EM, nas formas recorrente-remitente (EMRR) e progressivas de EM (EMProg) que incluíram as formas primariamente progressiva (EMPP) e secundariamente progressiva (EMSP) Os dados clínicos e laboratoriais foram obtidos na admissão (T) e após oito (T8) e 16 meses (T16) da inclusão no estudo A Escala do Estado de Incapacidade (EDSS) foi aplicada em T, T8 e T16 e a variação dos escores de EDSS entre os tempos (?EDSS) foi calculada Valores de ?EDSS (como variável contínua ou dicotomizada como = ou >) foram usados para avaliar a progressão da incapacidade da doença Os resultados foram expressos, também, como escores compostos ponderados por unidades z Resultados: No primeiro artigo, foram avaliados 14, 128 e 122 pacientes com EM em T, T8 e T16, respectivamente A incapacidade em T, T8 e T16 foi maior entre pacientes com EMProg do que aqueles com EMRR Destes, 47 pacientes apresentaram acúmulo de incapacidade, aumentando de 3,4 (T) para 4,5 (T8) e para 5,1 (T16) Idade, frequência de tabagismo, paratormônio (PTH) e homocisteína foram maiores, enquanto o ácido fólico foi menor entre esses pacientes A variação da incapacidade (?EDSS) foi positivamente associada à hipertensão arterial sistêmica (HAS), idade, proteína C-reativa avaliada por método ultrassensível (usPCR), interleucina (IL)-17 e produtos avançados de oxidação proteica (AOPP) e negativamente associada ao ácido fólico e cálcio A variação do ?EDSS de T8 a T16 foi predita pela redução de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] e ácido fólico de T a T8, e um aumento dos escores compostos pelas citocinas zIL-6+zIL-17-zIL-4 de T a T8 Além disso, 4,3% do ?EDSS em T16 foi explicado pela HAS, idade, tabagismo e o escore homocisteína-ácido fólico em T16 (positivamente), 25(OH)D em T8 (negativamente) e zIL-6+zIL-17-IL- 4 (positivamente) em T16 PTH, IL-6 e IL-4 foram mais elevados e 25(OH)D foi menor entre os pacientes com EMProg do que aqueles com EMRR No segundo artigo, avaliamos os níveis séricos de prolactina e ferritina em 12 pacientes com EM, sendo 11 com EMRR e 19 com EMProg Em uma primeira análise, a prolactina foi associada à incapacidade ao longo do tempo, mas após a introdução da idade e sexo na análise estatística, os efeitos da prolactina na incapacidade deixaram de ser significativos Prolactina e ferritina não diferiram ao longo do tempo entre os dois grupos de estudo Da mesma forma, após a introdução de idade e sexo como variáveis confundidoras, os efeitos do diagnóstico sobre os níveis de prolactina deixaram de ser significativos (P = ,563) A fim de avaliar o papel da prolactina na resposta inflamatória em pacientes com EM, avaliamos a associação de prolactina com ferritina O resultado mostrou que a prolactina estava associada negativamente à ferritina (P < ,1) e que o diagnóstico de RRMS e ProgMS e o tempo (T, T8 e T16) não tiveram efeitos significativos nos níveis de ferritina (P = ,927 e P = ,358, respectivamente) No entanto, após a introdução de idade e sexo, esta associação entre prolactina e ferritina não foi mais significativa (P = ,599), enquanto o diagnóstico (mas não o tempo) tornou-se significativo (P = ,1) A ferritina foi maior nos pacientes com EMRR do que nos com EMProg (239,5 ± 1,3 ng /mL versus 131,5 ± 21,7 ng/mL) após o ajuste para idade e sexo Além disso, 21,6% da variação da incapacidade foi predita pela idade (P < ,1) e sexo (P = ,49), enquanto a prolactina não foi significativa Conclusões: Os resultados mostraram que um conjunto de biomarcadores IMO&NS, juntamente com HAS e idade, foi fortemente associado com mudanças na incapacidade de pacientes com EM durante 16 meses de seguimento A ativação imune e o metabolismo do PTH e do ácido fólico e homocisteína, bem como os baixos níveis de 25(OH)D e cálcio, desempenham um papel na progressão da EM e de suas formas clínicas Esses biomarcadores podem ser úteis como possíveis biomarcadores laboratoriais para prever a progressão da incapacidade ao longo do tempo em pacientes com EM Além disso, os resultados sugeriram que os efeitos da prolactina na incapacidade de pacientes com EM relatados previamente podem ser um resultado espúrio, porque essas correlações refletem as associações positivas de idade com a incapacidade e a associação negativa da idade com a prolactina
Estudo de biomarcadores inflamatórios, metabólicos, de estresse oxidativo e genéticos em pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico agudo
Alfieri, Daniela Frizon; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Amarante, Marla Karine; Lehmann, Marcio Francisco; Oliveira, Sayonara Rangel de; Delfino, Vinícius Daher Alvares; Simão, Andréa Name Colado [Coorientadora]
Resumo: Introdução: O acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) agudo é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo É uma doença complexa e apresenta interação entre fatores não modificáveis (sexo, idade, genético) e modificáveis (hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, obesidade, tabagismo, entre outros) As vias inflamatória, metabólica e de estresse oxidativo e nitrosativo (IMO&NS) têm um papel importante durante o AVEi agudo e estão correlacionadas com a gravidade do evento e o prognóstico do paciente Muitos biomarcadores inflamatórios têm sido considerados úteis no auxílio ao diagnóstico e prognóstico do AVEi, sendo a Proteína C reativa (PCR) um dos mais amplamente utilizados na prática clínica Estudos sugerem uma associação entre variantes no gene da PCR, como o rs113864, em que há maior produção de PCR e risco para AVEi No entanto, resultados inconsistentes em relação a este polimorfismo têm sido descritos e muitos destes estudos têm sido realizados em populações etnicamente homogêneas Além disto, até presente data, não temos conhecimento da avaliação concomitante destes biomarcadores de IMO&NS em pacientes com AVEi agudo na população brasileira Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar os biomarcadores IMO&NS e o polimorfismo rs113864 no gene da PCR que possam predizer a suscetibilidade ao AVEi agudo, assim como a incapacidade funcional na admissão e o prognóstico a curto prazo Métodos: O estudo incluiu 176 pacientes com AVEi agudo atendidos no Pronto Socorro do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina, Londrina, Paraná, e 176 controles sem histórico de AVEi e infarto agudo do miocárdio Foram coletados dados demográficos, antropométricos, epidemiológicos e clínicos Os subtipos de AVEi foram classificados segundo os critérios de TOAST em 5 categorias: aterosclerose de grandes artérias (LAAS), lacunar (LAC), cardioembólico (CEI), outras etiologias (ODE) e etiologia indeterminada (UDE) A incapacidade funcional dos pacientes foi avaliada no momento da admissão e após três meses de evolução pela Escala de Rankin Modificada (mRS) Amostras de sangue periférico foram coletadas em até 24 horas após o diagnóstico de AVEi para a determinação de biomarcadores inflamatórios, tais como contagem de leucócitos periféricos e plaquetas, velocidade de hemossedimentação (VHS), níveis séricos de PCR por metodologia de alta sensibilidade (usPCR), ferritina, fator de necrose tumoral (TNF)-a, interleucina (IL)-6, IL-1, 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] e homocisteína; glicose, insulina, colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos (TG) para os biomarcadores metabólicos; peroxidação lipídica (hidroperóxidos) e metabólitos do óxido nítrico (NOx) para os biomarcadores de estresse oxidativo e nitrosativo, respectivamente Para identificação dos genótipos do rs113864, o DNA genômico foi extraído das células do sangue periférico e uma sequência de 744 pares de bases do gene PCR foi amplificado pela reação em cadeia da polimerase (PCR) O produto obtido pela PCR foi submetido à digestão com a enzima de restrição HpyCH4III e analisado pelo método do polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP) Resultados: Os resultados obtidos foram apresentados e discutidos em dois artigos originais Para o primeiro artigo científico, foram incluídos 176 pacientes e 176 controles Todos os resultados foram ajustados para possíveis efeitos de variáveis ou covariáveis em análises multivariadas Modelos lineares gerais (GLM) com todos os IMO&NS e dados demográficos/clínicos mostraram que o melhor conjunto de preditores para AVEi agudo foi sexo (masculino), pressão arterial sistólica, glicose, NOx, hidroperóxidos, IL-6, leucócitos periféricos (todos positivamente associados) e 25(OH)D (negativamente associado) (p<,1) Na análise multivariada, sexo (homens) (p<,1), hipertensão (p<,1), tabagismo (p=,15) e usPCR (p<,1) foram estimados como preditores independentes AVEi Com este conjunto de biomarcadores, 89,4% de todos os pacientes com AVEi foram corretamente classificados com sensibilidade de 86,2% e especificidade de 93,% Na admissão do estudo, os valores de ferritina, IL-6, usPCR, leucócitos periféricos, VHS e glicose foram maiores entre aqueles com maior incapacidade (mRS=3) (p<,1) Além disso, níveis elevados de ferritina, IL-6, usPCR, VHS e glicose e menores níveis de 25(OH)D foram independetemente associados com pior prognóstico (mRS=3) após 3 meses (p<,1) Para o segundo artigo, foram analisados 168 pacientes e 166 controles A mediana (intervalo interquartílico) da usPCR foi de 7,5 mg/L (2,6-24,8) em pacientes com AVEi e 1,6 (,7-3,7) mg/L em controles (p<,1) A distribuição dos genótipos do rs113864 estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>,5) Nos pacientes, a frequência dos genótipos CC, CT e TT foi de 95 (56,55%), 6 (35,71%) e 13 (7,74%), respectivamente No grupo controle, a frequência destes genótipos foi de 91 (54,58%), 63 (37,95%) e 12 (7,23%), respectivamente Não foram observadas diferenças na distribuição do genótipo rs113864 entre pacientes e controles; além disso, os genótipos não foram associados às características epidemiológicas e clínicas, assim como à usPCR e outros biomarcadores inflamatórios no início do estudo em pacientes com AVEi (p>,5) Por outro lado, controles portadores do alelo T (genótipos CT + TT) apresentaram maiores níveis de usPCR (p=,5) e maior frequência de usPCR =3 mg/L que os portadores do genótipo CC [odds ratio (OR): 2,31; intervalo de confiança (IC) 95%: 1,1- 4,1, p=,45] Além disso, a idade, os valores de mRS no início do estudo e a usPCR contribuíram positivamente para o pior prognóstico (mRS=3) após três meses apenas em pacientes portadores do alelo T (p<,1) Conclusão: Estes resultados sugerem que um conjunto de biomarcadores IMO&NS pode ser útil para o auxílio na previsão da ocorrência de AVEi, assim como na avaliação precoce do prognóstico a curto prazo Além disso, a variante localizada no gene PCR, rs113864, por si só, não se mostrou um fator determinante para a susceptibilidade ao AVEi; no entanto, em pacientes portadores do alelo T, os níveis de usPCR foram preditores independentes para um pior desfecho após três meses do evento isquêmico
Fatores de risco para a síndrome do desconforto respiratório agudo no paciente grande queimado
Tanita, Marcos Toshiyuki; Grion, Cíntia Magalhães Carvalho [Orientador]; Carrilho, Alexandre José Faria; Delfino, Vinicius Daher Alvares; Ferreira Filho, Olavo Franco; Marson, Antônio Cesar
Resumo: Introdução: A Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) é uma complicação respiratória frequente em pacientes queimados críticos e o seu desenvolvimento envolve a interação de diversos fatores de risco, modificadores e intervenções clínicas Idade e lesão inalatória são fatores importantes no paciente queimado, entretanto, o impacto de intervenções como a ventilação mecânica, balanço hídrico (BH) e transfusão de hemácias ainda permanece obscuro Objetivo: O propósito deste estudo foi determinar a incidência de SDRA moderada e grave e seus fatores de risco entre variáveis demográficas relacionadas à queimadura e intervenções clínicas em pacientes queimados ventilados mecanicamente, além do seu impacto sobre a mortalidade em 28 dias Método: Estudo longitudinal prospectivo realizado num período de 3 meses, entre julho de 215 e dezembro de 217 Foram incluídos pacientes maiores que 18 anos, com lesão térmica acima de 2% ou lesão inalatória, sob ventilação mecânica Os desfechos de interesse foram: diagnóstico de SDRA até sete dias após a admissão e óbito em 28 dias Dados a respeito das características dos pacientes, injúria renal aguda, transfusões de hemácias, variáveis ventilatórias e balanço hídrico foram coletados O modelo de riscos proporcionais de regressão de Cox foi utilizado para obter-se a razão de risco de cada variável independente Resultados: Sessenta e um pacientes foram analisados Trinta e sete (6,66%) deles evoluíram com SDRA Os grupos de pacientes com ou sem SDRA não apresentaram diferenças quanto à idade, sexo, superfície corporal queimada e escores prognósticos Os fatores independentemente relacionados à ocorrência de SDRA foram idade (Hazard ratio [HR] = 1,4; intervalo de confiança [IC] de 95% 1,2-1,6; p<,1), lesão inalatória (HR = 2,5; IC 95% 1,25-5,2; p=,1) e complacência estática (HR = ,97; IC 95% ,94-,99; p=,3) Volume corrente, driving pressure, injúria renal aguda e BH entre os dias 1 e 7 foram semelhantes nos dois grupos BHs acumulados de 48, 72, 96 e 168 horas também foram semelhantes A mortalidade em 28 dias foi de 4,98% (25 pacientes) SDRA (HR = 3,63; IC 95% 1,36-9,68; p=,1) e superfície corporal queimada (HR = 1,3; IC 95% 1,2-1,5; p<,1) estiveram relacionadas ao óbito em 28 dias Conclusão: A SDRA foi uma complicação frequente e um fator de risco para o óbito no paciente grande queimado sob ventilação mecânica Idade e lesão inalatória contribuíram para o desenvolvimento da SDRA Volume corrente, driving pressure, transfusão de hemácias, injúria renal aguda e BH não foram preditores de SDRA
Paraoxonase 1 e doenças psiquiátricas
Boll, Karine Maria; Moreira, Estefânia Gastaldello [Orientador]; Bacchi, André Demambre; Barbosa, Décio Sabbatini; Estanislau, Célio Roberto; Ceravolo, Graziela Scalianti
Resumo: Espécies reativas a oxigênio e nitrogênio (RONS) e marcadores imunoinflamatórios tem sido relacionados com doenças psiquiátricas como depressão, transtorno bipolar, ansiedade, transtorno obsessivo compulsivo e esquizofrenia (SCZ) A paraoxonase 1 (PON1) é uma enzima polimórfica antioxidante cuja atividade tem sido investigada em doenças que envolvem estresse oxidativo em suas fisiopatologias A atividade da PON1 pode ser mensurada utilizando diferentes substratos, que podem ou não ser influenciados por seus polimorfismos A relação entre atividade da PON1 e diversas doenças tem sido investigada utilizando diferentes terminologias, o que pode levar um leitor pouco familiarizado com a PON1 a conclusões equivocadas O objetivo deste trabalho é revisar os estudos que investigam a possível associação da PON1 com diferentes transtornos psiquiátricos e relatar os resultados utilizando uma terminologia padronizada, a fim de oferecer uma visão mais clara sobre esta análise Outro objetivo é delinear os marcadores de estresse oxidativo e nitrosativo e imunoinflamatórios em pacientes com SCZ crônica Na revisão da literatura, os estudos apontam redução da atividade da PON1 determinada com o substrato fenilacetato (arilesterase ou AREase), em pacientes com transtornos de humor (inclusive os crônicos) e nos pacientes esquizofrênicos não medicados Em SCZ crônicos polimedicados, atividade da AREase é usualmente similar aos valores do grupo controle Em relação à atividade da PON1 determinada com o substrato paraoxon (atividade POase), é difícil estabelecer conclusões porque os resultados são heterogêneos, o que pode ser parcialmente explicado pelo fato de que a atividade é influenciada pelo polimorfismo Q192R e a maioria dos autores não realiza ajuste da atividade POase pelo polimorfismo No estudo de caso-controle com SCZ crônicos, selecionaram-se 125 pacientes ambulatoriais e 118 controles saudáveis Foram quantificados hidroperóxidos lipídicos (LOOH), produtos avançados de oxidação proteica (AOPP), subprodutos de óxido nítrico (NOx), potencial antioxidante total plasmático (TRAP) e atividade da PON1/AREase Marcadores imunoinflamatórios já conhecidos por suas alterações em SCZ também foram mensurados: leptina, IL-6, receptor solúvel de TNF e quimiocinas CCL-11 e CCL-3 Não houve associações significantes entre SCZ crônica e marcadores de O&NS (AOPP, NOx, LOOH) e os antioxidantes (PON1 e TRAP) Leptina, sTNF-R, CCL-3 e CCL-11 estavam significantemente aumentados no grupo SCZ Não houve associação significante entre pró-inflamatórios e os biomarcadores de O&NS (leptina/CXCL-8 e AOPP; IL-6 e NOx; CCL-3 e LOOH; CCL-3/IL-6/NOx e TRAP) Este estudo de caso-controle sugere que há significantes correlações entre as vias inflamatórias e de estresse oxidativo e nitrosativo (O&NS) desempenhando um papel ativo na fisiopatologia da SCZ crônica Os resultados encontrados apontam que os marcadores de O&NS e a enzima PON1 (atividade AREase) não podem ser considerados biomarcadores aplicáveis para pacientes SCZ crônicos estáveis e polimedicados Em conclusão, a pesquisa e análise dos resultados envolvendo PON1 e sua relação com transtornos psiquiátricos necessita de atenção extrema para a metodologia e terminologia adotadas para verificar o "status" da PON1 e é altamente recomendado o ajuste ou correção dos resultados de acordo com os polimorfismos da população estudada Sem esta padronização e de novos e maiores estudos, não se pode avaliar a PON1 como marcador de transtornos psiquiátricos
Análise clínica e anatomopatológica dos feocromocitomas esporádicos em comparação com os associados à doença de von Hippel-Lindau
Crespigio, Jefferson; Mazzuco, Tânia Longo [Orientador]; Fornazieri, Marco Aurélio; Almeida, Sílvio Henrique Maia de; Pignatelli, Duarte; Rocha, José Claudio Casali da; Mazzu, Tânia Longo [Coorientadora]
Resumo: Introdução: A doença de von Hippel-Lindau (VHL) constitui uma síndrome rara com herança autossômica dominante, caracterizada pela predisposição a múltiplos tumores decorrentes de mutações no gene VHL Pacientes classificados como VHL do tipo 2 exibem alto risco de desenvolvimento de tumores da medula da adrenal denominados feocromocitomas, os quais apresentam características clínicas e morfológicas distintas dos casos esporádicos de feocromocitomas e de casos presentes em outras síndromes genéticas Marcadores moleculares, tais como as enzimas da família glutationa S-transferase, caspases, proteína p53, bem como biomarcadores relacionados ao padrão de vascularização e à proliferação celular, têm sido relacionados a fatores prognósticos em diversas neoplasias Feocromocitomas presentes na doença de VHL são tumores raros, cujos dados histopatológicos são escassos na literatura Objetivos: Descrever as características clínicas e de biomarcadores em feocromocitomas presentes na doença de VHL em comparação aos casos esporádicos de feocromocitomas Metodologia: Foi realizado um estudo observacional descritivo e transversal incluindo casos de feocromocitomas esporádicos (n = 6) e feocromocitomas VHL (n = 3) a partir de dados clínicos e laboratoriais Foram coletadas dos prontuários médicos as seguintes informações: idade, sexo, lateralidade e maior diâmetro do tumor, presença ou ausência de sintomas e sinais adrenérgicos, excreção urinária de catecolaminas e metanefrinas Na etapa seguinte, realizou-se revisão anatomopatológica com classificação de PASS (pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score) de cortes histológicos nos blocos de parafina dos feocromocitomas removidos cirurgicamente Foi realizado estudo experimental através da técnica imunoistoquímica utilizando os anticorpos primários para cromogranina A, caspase-3, GSTP1, Ki-67, p53, CD34 e S-1 Resultados: No momento do diagnóstico os pacientes com feocromocitomas VHL apresentaram média de idade menor (34,6 anos; IC95% 33-36) que os casos esporádicos (57,5 anos, IC95% 5-64) (p=,3) O maior diâmetro tumoral nos pacientes com VHL (2,4 cm; IC95% ,8-4,3) foi significativamente menor do que nos casos esporádicos (6,6 cm; IC95% 5,8-8,) (p=,7) Todos os pacientes apresentaram tumores unilaterais, à exceção de um paciente com doença de VHL que apresentou tumor bilateral A tríade clássica de sintomas de feocromocitoma esteve presente somente nos casos esporádicos, com todos os pacientes desse grupo exibindo valores elevados de metanefrinas urinárias Todos os feocromocitomas apresentaram critérios de PASS menor que 4 A densidade vascular, avaliada através da expressão do CD 34, foi 3,5 vezes maior nos feocromocitomas VHL em comparação aos casos esporádicos (p=,2) Os feocromocitomas presentes na síndrome VHL exibiram menor expressão das proteínas GSTP1 (p=,1) e caspase-3 (p=,2) em relação aos casos esporádicos Não houve diferenças significativas na imunoexpressão das proteínas p53, S-1 e do índice de proliferação celular (Ki-67) Conclusão: Nossos resultados demonstraram que feocromocitomas presentes em pacientes com doença de VHL apresentam aumento da vascularização com diminuição da apoptose e baixa proliferação celular, estando de acordo com dados da literatura de desregulação da via do HIF (fator induzido pela hipóxia) Houve baixa imunoexpressão de GSTP1 nos feocromocitomas VHL porém não há estudos na literatura referentes ao metabolismo xenobiótico nos casos de feocromocitomas esporádicos ou familiares sendo, portanto, um assunto a ser investigado de forma mais aprofundada A complementação do estudo anatomopatológico do feocromocitoma, incluindo a avaliação da densidade vascular com a técnica de imunoistoquímica em exame de rotina, poderá auxiliar na suspeita da doença de VHL em pacientes cujo feocromocitoma assintomático (incidentaloma) seria a primeira manifestação da doença Considerando a raridade destes tumores neuroendócrinos, estudos multicêntricos com aumento da casuística contribuirão para melhor entendimento da fisiopatologia e dos mecanismos moleculares presentes em feocromocitomas na doença de VHL
Avaliação de biomarcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e glicotoxicidade em pacientes com transtornos do humor e análise do potencial antioxidante in vitro em drogas utilizadas no tratamento destes
Bonifácio, Kamila Landucci; Barbosa, Décio Sabbatini [Orientador]; Venturini, Danielle; Casagrande, Rubia; Nunes, Sandra Odebrecht Vargas; Brinholi, Francis Fregonesi; Bortolasci, Chiara Cristina [Coorientador]
Resumo: A resistência à insulina (RI) é um fator chave na síndrome metabólica (SM), diabetes mellitus tipo 2, obesidade e pode ocorrer nos transtornos do humor bem como no transtorno por uso do tabaco (TUT), onde os distúrbios das vias imuno-inflamatórias e de estresse oxidativo/nitrosativo (EO&N) são caminhos fisiopatológicos importantes Os principais objetivos deste trabalho foram: a) examinar à RI, a função das células beta e a glicotoxicidade em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) e transtorno bipolar (TB) com e sem SM e com TUT comparados a um grupo controle saudável; b) verificar se a RI está associada aos biomarcadores de EO&N, incluindo os metabólitos de óxido nítrico (NOx), hidroperóxidos lipídicos (LOOH), produtos avançados de oxidação proteica (AOPP), proteína C-reativa (PCR), haptoglobina (Hp) e ácido úrico; e c) analisar a atividade antioxidante de fármacos utilizados no tratamento do TB e do TUT em testes in vitro Observou-se que os transtornos do humor não foram associados às alterações na RI e à glicotoxicidade 47,8% da variância do modelo de avaliação da homeostase (HOMA-IR) foi explicada pela AOPP e o índice de massa corporal (IMC, ambos positivamente) e NOx, Hp e TUT (negativamente), 43,2 % da variância do modelo de avaliação da função das células beta (HOMA-B) foi explicada por NOx, Hp e idade (todos também associados inversamente), e positivamente com o IMC e sexo Além disso, o índice de glicotoxicidade foi fortemente associado ao NOx, Hp, IMC, sexo masculino e menor escolaridade, todos de forma positiva Nos resultados in vitro, observou-se que a NAC teve a melhor atividade antioxidante nos três ensaios empregados (burst respiratório, DPPH• e ABTS+) A BUP apresentou uma atividade intermediária e o Li não inibiu a produção de espécies reativas de oxigênio por neutrófilos, nem apresentou atividade doadora de prótons no teste de DPPH• O único resultado positivo para Li foi a capacidade de doar elétrons ao radical ABTS+• Em função dos resultados apresentados, a RI e o aumento da toxicidade da glicose não foram associados aos transtornos de humor A RI e a função das células ß foram fortemente relacionadas aos biomarcadores EO&N, enquanto as vias EO&N ativadas podem promover a toxicidade da glicose In vitro, os resultados demostraram que a NAC teve a melhor atividade antioxidante nos três ensaios empregados Essa capacidade antioxidante relacionada à estrutura química sugere um possível mecanismo neuroprotetor para NAC e BUP independente do mecanismo de ação farmacológico clássico
Análise do polimorfismo CCR5-delta32 e da expressão proteica de CCL5 em amostras de pacientes com carcinoma mamário
Derossi, Daniela Rudgeri; Cólus, Ilce Mara de Syllos [Orientador]; Oliveira, Carlos Eduardo Coral de; Amarante, Marla Karine; Reiche, Edna Maria Vissoci; Delfino, Vinicius Daher Alvares; Guembarovski, Roberta Losi [Coorientadora]
Resumo: Diversas moléculas, dentre as quais se destacam as quimiocinas e seus receptores, vêm sendo estudadas para uma melhor compreensão da patogênese do câncer de mama Evidências indicam que estas participam no desenvolvimento dos órgãos, na angiogênese, na mobilidade de células tronco, na recirculação dos leucócitos, na regulação e no desenvolvimento imunológico e hematopoiético, e mais recentemente, na disseminação de células tumorais no processo metastático, inclusive no câncer de mama Relatos atuais levantam a possibilidade de que a análise do eixo quimiocina CCL5 e receptor CCR5 possua um valor prognóstico relevante nesta neoplasia Neste trabalho, foi avaliado um polimorfismo genético (rs333/delta32) no gene CCR5 em um estudo de associação do tipo caso-controle, bem como em relação a parâmetros prognósticos da doença Foi ainda avaliada a expressão proteica de CCL5, tanto em sobrenadante tecidual quanto em cortes de tecidos tumoral e normal da mama, sendo as mesmas também correlacionadas aos parâmetros prognósticos das pacientes Foram utilizadas 167 amostras de sangue periférico de pacientes portadoras de carcinoma de mama e 179 amostras de mulheres livres de carcinoma de mama, para extração de DNA, no estudo de assocciação de caso-controle Para o método de enzimaimunoensaio foram utilizadas 49 amostras de sobrenadante de tecidos tumorais e normais a frescoPara o estudo imunohistoquímico foram utilizados 24 blocos de parafina provenientes de cirúrgicas realizadas nas pacientes com carcinoma de mama A análise da variante genética de CCR5 foi realizada pela reação em cadeia da polimerase (PCR) com primers específicos A análise da expressão proteica foi realizada pelas técnicas de enzima-imuno-ensaio (ELISA) (a partir dos sobrenadantes de tecidos normais e tumorais) e imunohistoquímica (a partir de cortes de tecidos normais e tumorais embebidos em parafina) As análises estatísticas foram realizadas pelos testes de Mann–Whitney e Correlação Tau_b de Kendall Não foi observada associação significativa entre a variante de CCR5 e a suscetibilidade ao câncer de mama (CCR5-delta32: OR=135; CI95%=63-291) As análises em relação aos parâmetros prognósticos indicaram uma correlação significativa entre CCR5-delta32 e acometimento de linfonodos e/ou metástase à distância (p= 2) Com relação à expressão proteica de CCL5 por imunohistoquímica, foi observada predominância de marcação citoplasmática Não foram observadas associações significativas em relação aos parâmetros prognósticos e nem em relação aos genótipos de CCR5-delta32 Com relação a expressão de CCL5 por ELISA, foi observada uma concentração maior da proteína no sobrenadante de tecido tumoral quando comparada àquele do tecido normal adjacente (p<1) Adicionalmente, quando esta expressão foi comparada em diferentes estadiamentos tumorais, foi observada uma diferença significativa entre os estadiamentos I e III (p<2) Ainda, quando a expressão de CCL5 foi averiguada em relação aos parâmetros prognósticos, foi observada uma maior concentração da proteína em relação ao comprometimento linfonodal (p=3) De um modo geral, os resultados do presente estudo indicam que o eixo CCL5/CCR5 pode ter importantes implicações prognósticas no contexto da carcinogênese mamária
Perda olfatória na rinossinusite crônica : análise do epitélio olfatório
Garcia, Ellen Cristine Duarte; Fornazieri, Marco Aurélio [Orientador]; Casella, Antônio Marcelo Barbante; Casagrande, Rúbia; Pinna, Fábio de Rezende; Oliveira, Carlos Eduardo Coral de; Verri Júnior, Waldiceu Aparecido [Coorientador]
Resumo: Introdução: Pacientes com Rinossinusite Crônica (RSC) frequentemente apresentam disfunção olfatória As causas desse distúrbio não estão totalmente elucidadas, sendo que a descoberta de alterações epiteliais nesses pacientes pode possibilitar novas linhas de tratamento Objetivo: avaliar a segurança da realização de biópsias de mucosa nasal e verificar possíveis alterações no epitélio olfatório de pacientes com RSC com e sem polipose com relação aos níveis de marcadores neuronais, presença de eosinófilos, estresse oxidativo, apoptose e sinalização do odor, correlacionando os achados epiteliais com o olfato Métodos: Trinta e quatro indivíduos com diagnóstico de RSC com e sem polipose nasossinusal, assim como 24 indivíduos controles foram submetidos à biópsia do epitélio olfatório, questionários de Avaliação dos sintomas de obstrução nasal, Teste de desfecho sinonasal, Teste de Identificação do Olfato da Universidade da Pensilvânia e Pico de fluxo inspiratório nasal As biópsias foram analisadas através de imuno-histoquímica e imunofluorescência, avaliando a neurônios totais, maduros e imaturos, de segundos mensageiros (cAMP e cGMP), receptor de acetilcolina M3, estresse oxidativo (nitrotirosina e iNOS), apoptose (caspase 3) e presença de eosinófilos Foram utilizados os testes: Anova seguido de Bonferroni, Kruskal-Wallis seguido de Dunn, Qui-quadrado e coeficiente de correlação de Pearson ou Spearman para análise estatística Resultados: Não houve alteração na função olfatória unilateral e bilateral com a realização da biópsia em concha nasal superior Os pacientes com RSC com e sem polipose tiveram uma pontuação do teste olfatório significativamente menor (p = ,1) Não foi encontrada diferença entre a obstrução nasal entre os grupos Não houve diferença significativa na expressão de nenhum dos marcadores avaliados Porém, os grupos RSC com e sem pólipos apresentaram tendência a alteração de segundos mensageiros, apoptose, estresse oxidativo e eosinófilos Houve uma correlação moderada negativa entre o cheiro e o GAP43 (R = - ,5, p = ,1) e cGMP (R = ,5, p = ,3) Conclusão: Os dados mostram que a biópsia em concha nasal superior é segura para o olfato e que pacientes com RSC com e sem pólipos tendem a apresentar níveis mais elevados de estresse oxidativo e apoptose no epitélio olfatório e menor expressão de AMPc, o que pode levar à perda do olfato Amostras maiores devem ser usadas para provar este mecanismo
Avaliação de estresse oxidativo e nitrosativo no lúpus eritematoso sistêmico : associação com a atividade da doença, marcadores imunológicos e moléculas de adesão
Scavuzzi, Bruna Miglioranza; Dichi, Isaías [Orientador]; Breganó, José Wander; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Oliveira, Sayonara Rangel de; Delfino, Vinícius Daher Alvares
Resumo: Introdução: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória autoimune crônica de origem multifatorial, incluindo fatores hormonais, genéticos e ambientais O aumento exacerbado na produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (EROs e ERNs, respectivamente) pode produzir substratos que agravam a antigenicidade, desencadeando a produção característica de autoanticorpos que definem a doença Além do estresse oxidativo e nitrosativo, níveis de antioxidantes diminuídos têm sido demonstrados em vários estudos com pacientes com LES, contribuindo ainda mais para o desequilíbrio redox Assim, para analisar parâmetros relacionados ao estresse oxidativo e nitrosativo em pacientes com LES foram desenvolvidos um artigo de revisão e um artigo original na presente Tese de Doutorado Artigo 1: Pesquisas recentes indicam que as medidas de biomarcadores de dano oxidativo e nitrosativo em pacientes com LES podem se tornar ferramentas interessantes para ajudar a coletar informações sobre a patogênese do LES, monitorar a atividade da doença, identificar e prever quais pacientes estão em risco de complicações e danos específicos a órgãos devido ao LES Assim, foi realizada uma revisão bibliográfica que reúne publicações recentes e/ou relevantes sobre a fisiopatologia do estresse oxidativo e nitrosativo no LES e autoimunidade O artigo também analisa os principais biomarcadores do estresse oxidativo e os principais mecanismos envolvidos em sua participação Finalmente, o artigo avalia os sistemas antioxidantes assim como as descobertas recentes de terapias antioxidantes em pacientes com LES Artigo 2: O objetivo do trabalho foi delinear mudanças em biomarcadores nitro-oxidativos e defesas antioxidantes e verificar suas associações com o score SLEDAI, autoimunidade, respostas imunes e moléculas de adesão Este estudo caso-controle teve a participação de 24 pacientes com LES e 256 indivíduos controles O LES foi diagnosticado utilizando os critérios revisados do American College of Rheumatology, 213, e a atividade da doença foi determinada utilizando pontuação Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) A peroxidação lipídica e o Parâmetro Antioxidante de Aprisionamento Total do Radical (TRAP) foram avaliados por quimioluminescência Os produtos avançados de oxidação protéica (AOPP), os metabólitos de óxido nítrico (NOx) e os grupamentos sulfidrila (-SH) foram dosados por métodos espectroforométricos Produtos de degradação oxidativa de DNA /RNA foram determinados pelo ensaio imunoenzimático (ELISA), bem como os níveis plasmáticos das citocinas IFN-?, IL-4, IL-6, IL-12 e IL-17 e os anticorpos anti-DNA de dupla fita (dsDNA) As respostas T helper foram consideradas de acordo com as citocinas: Th1 (IL-12 + IFN-?), Th2 (IL-4) e Th17(IL-17+ IL-6) Os níveis plasmáticos do inibidor do ativador do plasminogênio Tipo 1 (PAI-1) e das moléculas de adesão: molécula de adesão celular endotelial plaquetária (PECAM-1), molécula de adesão celular-vascular-1 (VCAM-1), molécula de adesão intercelular-1 (ICAM), E-selectina, P-selectina foram dosados pelo Human Magnetic Adhesion 6-Plex Panel Os niveis séricos de proteína C reativa ultrasensível (usPCR) foram determinados por ensaio turbidimétrico Os títulos de autoanticorpos contra antígenos nucleares (ANA) foram avalidos por imunofluorescência indireta Foi observado que o LOOH (p <,1) e AOPP (p <,1) foram significativamente maiores, enquanto a TRAP foi significativamente menor (p <,1) em pacientes com LES que em controles AOPP e LOOH foram associados significativamente e positivamente com os escores de SLEDAI, anticorpos antinucleares e níveis de anti-dsDNA, enquanto a TRAP foi significativamente e inversamente correlacionada com SLEDAI, ANA e dsDNA Houve associações positivas significativas entre AOPP e LOOH e marcadores imuno-inflamatórios, indicando aumento da resposta (Th17, Th17/Th2) e (Th1+ Th17, Th1+Th17/Th2), (p = ,2 e p = ,1, respectivamente) AOPP e LOOH (positivamente) e TRAP (inversamente) foram associados à expressão da molécula de adesão Um modelo que indica associação entre marcadores e o LES foi calculado mostrando que, usando-se LOOH, AOPP, NOx, moléculas de adesão e índice de massa corporal, 94,2% dos pacientes foram corretamente classificados com uma especificidade de 91,5% Concluiu-se que o aumento do estresse nitro-oxidativo faz parte da fisiopatologia (auto) imune do LES, afeta o escore SLEDAI, modula a expressão de moléculas de adesão, e estão fortemente relacionados ao diagnóstico do LES
Influência da síndrome metabólica e das medicações modificadoras do curso da doença no estresse oxidativo e nitrosativo em pacientes com artrite reumatóide
Costa, Neide Tomimura; Dichi, Isaías [Orientador]; Simão, Andréa Name Colado; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Oliveira, Sayonara Rangel de; Delfino, Vinícius Daher Alvares
Resumo: A artrite reumatóide (AR) é uma doença sistêmica que se caracteriza pelo acometimento crônico de articulações sinoviais A síndrome metabólica (SM) é considerada uma comorbidade da AR e está associada ao aumento da mortalidade por doença cardiovascular A patogênese da AR está intimamente relacionada ao estresse oxidativo e nitrosativo As espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN) são importantes na sinalização molecular intracelular, aumentam a proliferação e resposta de células do sistema imune na membrana sinovial e podem danificar componentes da matriz cartilaginosa Nas duas últimas décadas, houve uma mudança no perfil de comorbidades e diminuição das sequelas articulares para os pacientes, devido ao uso de novos fármacos, muito eficazes, com alvos terapêuticos bem definidos Contudo, a SM, que está associada a piora da atividade da doença e do desequilíbrio redox, continua a ser muito prevalente na AR Há necessidade de biomarcadores que possam identificar quais são os pacientes que poderiam beneficiar-se do uso precoce de fármacos biológicos ou de uma estratégia mais agressiva de tratamento baseado em metas O objetivo do presente estudo foi avaliar a influência da SM e das medicações modificadoras do curso da doença (MMCD) nos biomarcadores do estresse oxidativo e nitrosativo em pacientes com AR Foram realizados dois trabalhos: o primeiro consistiu em revisão de literatura em busca de artigos científicos publicados nas principais bases de dados, sobre a influência das MMCD no estresse oxidativo em pacientes com AR, sem limite de datas de publicação Foram incluídos 15 estudos no artigo de revisão da literatura Os resultados com metotrexato (MTX) e leflunomida apresentaram resultados semelhantes, com redução do óxido nítrico (NO) Os estudos com tocilizumabe verificaram acentuada diminuição de ERO e ERN Na maioria dos estudos que utilizaram o infliximabe, houve diminuição da oxidação proteica, avaliada por meio de proteínas carbonílicas (PC) Os resultados mais relevantes se verificaram no aumento das defesas antioxidantes mostrados através de vários marcadores individuais e sistemas antioxidantes O único estudo com etanercepte mostrou resultados muito semelhantes aos obtidos com estudo com MTX, com diminuição da pentosidina e do dano oxidativo ao DNA Os resultados da maioria dos estudos relacionados neste trabalho mostraram uma melhora no estado redox, seja pela diminuição nos marcadores de oxidação ou pelo incremento na capacidade antioxidante ou ambos Esta melhora no estado redox pode estar relacionada com o sucesso da terapêutica O segundo trabalho envolveu a participação de 177 pacientes com AR e 15 controles Foram avaliados os seguintes parâmetros laboratoriais: produtos avançados da oxidação proteica (AOPP), metabólitos do óxido nítrico (NOx), PC, Total radical trapping antioxidant parameter (TRAP), ácido úrico (AU) e proteína C reativa (PCR) Os resultados mostraram que os NOx e o índice zNOx / TRAP (diferença entre o escore z de NOx e o escore z de TRAP) foram significativamente aumentados na AR, enquanto que não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de AOPP, AU e TRAP entre os dois grupos O tratamento com leflunomida foi associado a níveis aumentados de PC e com níveis diminuídos de TRAP e AU, enquanto o índice NOx / TRAP aumentou ainda mais Os NOx e o índice NOx / TRAP foram significativamente maiores nas mulheres do que nos homens, enquanto a TRAP e o AU foram significativamente menores nas mulheres A SM foi acompanhada por níveis aumentados de AOPP e AU A AR foi melhor predita pelo aumento do índice NOx / TRAP, PCR e índice de massa corpórea Conclusões: nossos dados demonstram que o metabolismo do NO, e não o dano oxidativo de proteínas ou de lipídios, está fortemente associado à fisiopatologia da AR Portanto, o metabolismo do NO e a óxido nítrico sintetase induzível podem se tornar novos alvos terapêuticos na AR Além disso, a presença de SM e a diminuição dos níveis de AU pela leflunomida parecem favorecer o desequilíbrio redox em pacientes com AR São necessários mais estudos para avaliar o impacto da redução da capacidade antioxidante na progressão da AR
Busca por tratamento de sintomas do trato urinário inferior entre servidoras de um hospital público e comparação entre duas técnicas de eletroestimulação em mulheres com síndrome da bexiga hiperativa
Nunes, Janaina Mayer de Oliviera; Almeida, Sílvio Henrique Maia de [Orientador]; Pitta, Fábio de Oliveira; Hazime, Fuad Ahmad; Averbeck, Márcio Augusto; Fornazieri, Marco Aurélio; Moreira, Eliane Cristina Hilberath [Coorientadora]
Resumo: Objetivos: O primeiro objetivo foi comparar a busca por tratamento para os sintomas do trato urinário inferior (STUI), analisar a qualidade de vida (QV) e o incômodo com estes sintomas entre funcionárias de um hospital público brasileiro com síndrome da bexiga hiperativa (SBH) e incontinência urinária de esforço (IUE) O segundo objetivo foi comparar a eficácia da eletroestimulação transcutânea do nervo tibial (ETNT) com a eletroestimulação vaginal (EV) no tratamento de mulheres com SBH Materiais e métodos: Para o primeiro objetivo realizou-se um estudo observacional, de corte transversal em um hospital universitário de grande porte com 118 funcionárias, divididas em três grupos: síndrome da bexiga hiperativa úmida (SBHU) (n=42); síndrome da bexiga hiperativa seca (SBHS) (n=46); e IUE (n=3) Utilizaram-se três questionários: International Consultation Incontinence Questionnaire Short-Form (ICIQ-SF), o International Consultation on Incontinence Questionnaire Overactive Bladder (ICIQ-OAB); e um questionário sociodemográfico e clínico Para o segundo objetivo realizou-se estudo piloto de ensaio clínico com 69 mulheres randomizadas em três grupos: grupo EV (GV), n= 23; grupo ETNT (GT), n= 23; grupo controle (GC), n= 23 Os grupos GV e GT receberam 12 sessões de eletroestimulação durante 6 semanas e o GC não recebeu intervenção As pacientes foram avaliadas ao final (FTTO) e 1 mês após o tratamento (1mTTO) com o escore do ICIQ-OAB, incômodo com os sintomas, diário miccional, cura subjetiva e satisfação e desconforto com a corrente elétrica Resultados: No estudo transversal verificou-se que das 118 mulheres, apenas 26 (22%) buscaram tratamento para seus STUI, sem diferença entre os grupos (p=,429) O grupo SBHU apresentou pior QV e maior nível de incômodo com os sintomas (respectivamente, p<,1 e p<,1) Quando comparado o escore da QV e o nível de incômodo dos STUI e a busca por tratamento, não houve diferença (respectivamente, p=,93 e p=,78) O médico ginecologista/obstetra foi o profissional mais consultado (56,3%) Numa escala de zero a 1, as voluntárias informaram uma média de 4,23 ± 3,48 pontos de ajuda pelo profissional procurado O principal motivo para não buscar tratamento foi que os sintomas não incomodam (13%), seguido por acharem que os sintomas são normais para a idade (5,4%) Quanto aos resultados do ensaio clínico, ao FTTO, GT (diferença média= 5; IC95%= 27 - 73) e GV (35; 17 - 54) foram superiores ao GC (p<1) no ICIQ-OAB e na melhora do incômodo com os sintomas (p=1) (39; 2 - 58 para o GT e 23; 8 - 37 para o GV) Em 1mTTO, GT foi superior ao GC (44; 22 - 67) e ao GV (24; 1 - 48) no ICIQ-OAB (p=1), e GT (32; 15 - 49) e GV (23; 8 - 37) foram superiores ao GC (p=1) na melhora do incômodo O GT foi superior ao GV e ao GC na proporção de respondedores com 5% de melhora (expressiva) no ICIQ-OAB ao FTTO e 1mTTO, e no incômodo ao FTTO; e GV foi superior ao GT e GC no incômodo 1mTTO Não houve diferença no desconforto com a corrente elétrica (p=612) Conclusões: No estudo transversal a taxa de busca por tratamento entre as funcionárias do hospital foi baixa Apesar das voluntárias do grupo SBHU apresentarem pior QV e maior incômodo com os STUI do que os demais grupos não houve diferença entre eles quanto à procura por tratamento No ensaio clínico, ETNT e a EV foram eficazes no tratamento da SBH ao FTTO, entretanto, a ETNT apresentou a maior proporção de melhora expressiva do ICIQ-OAB e do incômodo com os sintomas ETNT foi mais eficaz que EV no ICIQ-OAB e apresentou a maior proporção de melhora expressiva do ICIQ-OAB com 1mTTO
Análise das comorbidades relacionadas ao transtorno por uso do tabaco e o tratamento complementar da N-Acetilcisteína para cessação do tabagismo
Machado, Regina Célia Bueno Rezende; Nunes, Sandra Odebrecht Vargas [Orientador]; Rossaneis, Ana Carolina; Urbano, Mariana Ragassi; Carmo, Davi Roberto do; Vargas, Heber Odebrecht
Resumo: Objetivos: Os principais objetivos do estudo foram analisar em pacientes com Trantorno por uso do tabaco, comorbidades clínicas, psiquiátricas, maus-tratos na infância e biomarcadores, bem como avaliar os efeitos da NAC como tratamento complementar na cessação do tabaco e alterações inflamatórias e de perfil lipidico O estudo foi realizado no Centro de Referência de Abordagem e Tratamento do Tabagismo, localizado no Ambulatório de Especialidades do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina, credenciado para abordagem e tratamento do fumante pelo Ministério da Saúde Para o estudo transversal a população foi constiuida por fumantes atuais (n = 129) e nunca fumantes (n = 85) Aplicou-se um questionário estruturado para avaliar dados sociodemográficos, clínicos, histórico familiar de tabagismo, tabagismo materno durante a gravidez e medidas antropométricas e escalas validadas como o ASSIST - Teste de Triagem do Envolvimento com Álcool, Tabaco e Outras Substâncias , Teste de Fagerström para Dependência de Nicotina, Questionário sobre Traumas na Infância, Escala de Avaliação da Depressão e de Ansiedade de Hamilton e uma entrevista clínica estruturada para diagnóstico de Transtorno Depressivo Maior e Transtorno por Uso de Tabaco pelos médicos psiquiatricas pesquisadores do grupo de pesquisa Foram mensurados os níveis séricos de proteína C-reativa, fator de necrose tumoral alfa, receptor de TNF solúvel, leptina, e biomarcadores de perfil lipídico Para o estudo de segmento realizou-se um ensaio clínico com a N- acetilcisteina (NAC) duplo-cego de 12 semanas controlado por placebo; Os pacientes que após 4 semanas de tratamento convencional que não pararam de fumar ou que não reduziram os cigarros diariamente por meio de medições do monóxido de carbono expirado, foram convidados a participar do estudo NAC (18mg / dia) que foi adicionado ao tratamento convencional Para o ensaio clínico, dos 129 com TUT, encontrou-se 76 pacientes com intenção de tratar e destes 42 não foram elegíveis por critérios de exclusão, não aceitaram participar ou já cessaram o uso de tabaco no primeiro mês de tratamento convencional, sendo 34 pacientes com intenção de tratar foram elegíveis Resultados: Os fumantes atuais apresentaram maior prevalência para o transtorno depressivo maior, problemas de álcool, tabagismo materno durante a gravidez, abuso emocional na infância e história familiar de tabagismo em comparação com nunca fumantes Os fumantes apresentaram níveis significativamente mais baixos de leptina, colesterol de lipoproteína de baixa densidade, índices de risco mais altos de Castelli I e II, níveis mais de hidroperóxido lípidico do que nunca fumantes Os fumantes pesados tiveram inflamação, níveis mais elevados de sTNF-R1 do que fumantes leves No ensaio clínico com NAC, os participantes que receberam NAC apresentaram redução estatisticamente significativa nos níveis sTNF-R2, índices de risco de Castelli I e II em comparação com aqueles que receberam placebo Conclusões: fumantes atuais e fumantes pesados apresentaram ocorrências de comorbidades clínicas e psiquiátricas em comparação com nunca fumantes O estudo fornece evidências de que a detecção de comorbidades clínicas e psiquiátricas nos fumantes atuais possibilita oferecer tratamentos personalizados para cessação do tabagismo O tratamento complementar da NAC na cessação do tabagismo apresenta redução da inflamação, o que evidência que seu uso pode reduzir as doenças relacionadas ao tabaco
Efeito terapêutico e mecanismos de ação da hesperidina metil chalcona, trans-chalcona e suas formas microencapsuladas em modelo de colite ulcerativa em camundongos
Guazelli, Carla Fabiana Souza; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Vignoli, Josiane Alessandra; Georgetti, Sandra Regina; Urbano, Alexandre; Arakawa, Nilton Syogo; Baracat, Marcela Maria [Coorientadora]
Resumo: As doenças inflamatórias intestinais (DII) são condições inflamatórias crônicas intermitentes que acometem preferencialmente adultos jovens e representam um sério problema de saúde, pois cursam com recidivas frequentes e apresentam formas clínicas de alta gravidade Assim, resultam em altos custos a longo prazo tanto para o paciente, quanto para o sistema de saúde e para a sociedade A inflamação intestinal está associada ao aumento tecidual na produção de citocinas e quimiocinas, recrutamento de neutrófilos e estresse oxidativo Os tratamentos convencionais utilizados para as DII não são completamente eficazes e a utilização a longo prazo está associada a efeitos adversos que comprometem a adesão ao tratamento Desta forma, a descoberta e o desenvolvimento de novas terapias que promovam a melhora na qualidade de vida dos portadores destas doenças são necessários Em geral, flavonoides são consideradas moléculas promissoras no tratamento de DII ao passo que apresentam baixa incidência de efeitos colaterais Por isso objetivamos desenvolver microcápsulas contendo hesperidina metil chalcona (HMC) e trans-chalcona (TC), e avaliar o efeito terapêutico e mecanismos de ação da HMC, TC e suas formas microencapsuladas na colite ulcerativa induzida por ácido acético em camundongos Neste sentido, buscamos verificar se há aumento da potência dos flavonoides microencapsulados em comparação com os flavonoides não microencapsulados O tratamento com ambos os fármacos não microencapsulados, HMC e TC, reduziu significativamente o recrutamento de neutrófilos, o edema e as lesões macro e microscópicas induzidas pela administração intracolonica de ácido acético a 7,5% Estes efeitos foram acompanhados pela preservação da capacidade antioxidante, que contribuiu para a diminuição do estresse oxidativo, e pela redução da produção de citocinas pró-inflamatórias e da ativação do NF-?B no cólon As microcápsulas de HMC não foram eficazes em reduzir o processo inflamatório induzido por ácido acético no cólon dos animais A alta solubilidade do fármaco em água dificultou o processo de desenvolvimento das microcápsulas Por isso, o processo de desenvolvimento desta formulação microecapsulada contendo HMC será aprimorado a fim de obtermos melhores resultados Por outro lado, a TC quando veiculada na formulação microencapsulada MT1:3 com liberação modificada do fármaco, torna-se suficiente para reduzir significativamente o recrutamento de neutrófilos para o cólon, o edema, as lesões macro e microscópicas no tecido, o estresse oxidativo, os níveis de citocinas (TNF-a, IL-1ß, IL-6 e IL-33) e a ativação do fator de transcrição NF?B em dose 1 vezes menor do que a dose necessária do fármaco não microencapsulado, demonstrando o aumento da potência da TC microencapsulada em comparação com a TC não microencapsulada Finalmente, estes resultados sugerem a aplicabilidade da HMC, TC e microcápsulas de TC (MT1:3) para reduzir o estresse oxidativo e inflamação durante a colite induzida por ácido acético Além disto, demonstram a importância do desenvolvimento farmacêutico de sistemas de liberação modificada para reduzir a dose necessária de fármaco para se obter efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes
Alterações hematológicas, oxidativas e funcionais do músculo cardíaco em ratos portadores de tumor de Walker-256 e suplementados com creatina
Borges, Fernando Henrique; Cecchini, Rubens [Orientador]; Araújo, Eduardo José de Almeida; Luiz, Rodrigo Cabral; Dichi, Isaías; Pinge, Marli Cardoso Martins; Guarnier, Flávia Alessandra [Coorientadora]
Resumo: A caquexia do câncer é uma doença caracterizada pela perda progressiva de massa corporal, não envolvendo apenas a musculatura esquelética, mas também a cardíaca Embora existam relatos de perda de massa muscular cardíaca em ratos portadores de tumor, até o momento existem poucas relações entre estresse oxidativo e caquexia cardíaca, sendo que, diversas estratégias vem sendo estudadas afim de reverter o quadro da caquexia cardíaca Desde o século passado a creatina passou a ser utilizada como suplementação em diversas doenças cardiovasculares e, apresentou efeitos promissores Entretanto, ainda não se descreveu o efeito desta suplementação sobre a caquexia cardíaca induzida pelo câncer Por essa razão, o objetivo desse trabalho foi investigar o efeito da suplementação com creatina durante o desenvolvimento tumoral em animais portadores da forma sólida do tumor de Walker-256 Para isso, ratos Wistar machos foram divididos em 5 grupos: controle (C), tumor (T – inoculados com 8,x17 células viáveis em 3µL de PBS, intramuscularmente no flanco direito), tumor suplementado com creatina (TCr – inoculação do tumor + creatina diluída em água mineral – 8g/L) Os animais do grupo T e TCr foram acompanhados em dois tempos experimentais distintos, 5 e 1 dias, dessa forma, os 5 grupos experimentais foram: C, T5 e TCr5 (acompanhados durante 5 dias) e T1 e TCr1 (acompanhados durante 1 dias) Os animais foram pesados no início e ao final de cada período experimental e a ingestão alimentar e de água foi controlada a cada 2 dias Antes da inoculação do tumor e início com a suplementação e antes da eutanásia, os animais foram avaliados através do exame de eletrocardiograma No dia da eutanásia, os animais foram pesados, anestesiados, e o sangue foi coletado pela veia porta, em seguida, o coração, este separado entre ventrículos e átrios – ambos em direito e esquerdo –, o músculo gastrocnêmio e o tumor A perda de peso corporal foi calculada através da diferença entre o peso final e o peso inicial, assim como a perda de musculatura esquelética, representada pelo músculo gastrocnêmio, e cardíaca em ambos ventrículos A amostra de sangue foi utilizada para realização do hemograma, quantificação de glicose, AOPP, malondialdeido e TNF-a Para o coração, quantificou-se creatina, creatinofosfato e creatina livre, apresentando aumento da concentração nos grupos suplementados, espessura da parede ventrícular por morfometria, perfil elétrico por eletrocardiograma, quantificação de cálcio no tecido, atividades proteassomal e de calpainas, peroxidação lipídica, proteínas carboniladas e produtos reativos ao ácido tiobarbitúrico Os animais apresentaram perda de peso progressiva durante o desenvolvimento tumoral e diminuição na ingestão alimentar Ao analisar o sangue, observou-se redução no número de hemácias, aumento de reticulócitos, plaquetas e leucócitos A glicose sistêmica também reduziu nos animais com tumor, e o estresse oxidativo (lipoperoxidação e carbonilação de proteínas) e a inflamação sistêmica (TNF-a) aumentaram Ao comparar essas análises com os animais, da qual, ofertou-se a suplementação com creatina, os mesmos parâmetros são semelhantes ao grupo controle As análises cardíacas nos animais com tumor revelaram diminuição da espessura da parede do ventrículo direito, resultando em ineficácia da repolarização ventricular, aumento do batimento cardíaco e inversão da onda T Assim, foi capaz de observar aumento da concentração de cálcio no tecido cardíaco e da atividade da calpaina no ventrículo direito Em teste de estresse oxidativo, ocorreu aumento peroxidação lipídica, carbonilação de proteínas e de malondialdeído nos animais com tumor Mais uma vez, a suplementação de creatina foi capaz de impedir que algumas alterações ocorressem Apesar do desenvolvimento tumoral ser capaz de apresentar mudanças importantes no tecido cardíaco, a suplementação com creatina foi capaz de reverter quase todos os parâmetros analisados, apresentando efeitos protetores
Glicemia em pacientes não críticos internados em um hospital universitário público : das práticas de enfermagem à avaliação clínica da hiperglicemia intra-hospitalar
Cardoso, Magali Godoy Pereira; Mazzuco, Tânia Longo [Orientador]; Carrilho, Alexandre José Faria; Kerbauy, Gilselena; Haddad, Maria do Carmo Fernandez Lourenço; Delfino, Vinicius Daher Alvares; Mazzu, Tânia Longo [Coorientadora]
Resumo: Objetivos: Este estudo teve como objetivos avaliar o conhecimento dos profissionais de enfermagem no manejo do paciente não crítico internado em um hospital universitário público submetido à monitorização de glicemia capilar e insulinoterapia subcutânea, bem como descrever as variações da glicemia capilar dos pacientes não críticos durante a implementação de um protocolo hospitalar de glicemia como 6º sinal vital Métodos: Tratase de um estudo realizado em duas fase, sendo a fase 1, um estudo quantitativo, descritivo, exploratório e de campo, onde foi aplicado um questionário para teste de conhecimento da equipe de enfermeiros, técnicos e auxiliares sobre a monitorização de glicemia capilar e insulinoterapia e aplicado nas enfermarias masculina e feminina de internação hospitalar Na fase 2 foi realizado um estudo transversal observacional analítico, com divisão dos pacientes primeiramente em três grupos para análise dos dados conforme a ocorrência de hiperglicemia intra-hospitalar (hiperglicemia IH), glicemia de jejum alterada e hipoglicemia Em uma segunda etapa, a presença de hipoglicemia foi estudada e as variáveis comparadas com o grupo que não apresentou hipoglicemia durante a internação Os dados foram coletados nas enfermarias, nos prontuários dos pacientes não críticos incluídos no Programa de Implementação da Glicemia como 6º Sinal Vital Resultados: Na fase 1 foi aplicado o questionário a 43% dos profissionais de enfermagem das unidades de internação, a taxa de acertos no teste foi de 64,83±11,95% (média±DP) Não houve diferença significativa entre a porcentagem de acertos entre auxiliares/técnicos de enfermagem e enfermeiros (p=,5) A classificação do conhecimento dos sujeitos da pesquisa foi considerada insuficiente (<5% de acertos) em 1,3% da amostra, suficiente (5-69,9%) para 62,9% dos profissionais avaliados e satisfatório (7-89,9%) para 26,8% do total As menores taxas de acerto foram referentes ao armazenamento e técnica de administração da insulina Na fase 2, foram coletados dados de 219 pacientes sendo que destes, 66,3% apresentaram alterações glicêmicas, sendo 33 (15,1%) hiperglicemia IH, 82 (37,5%) glicemia de jejum alterada e 3 (13,7%), hipoglicemia, num total de 66,2% de alterações glicêmicas Houve similaridade nos dados obtidos nos 3 grupos com relação a média de idade, classificação do cuidado de enfermagem e Índice de Massa Corporal, prevalecendo indivíduos com sobrepeso As variáveis presença de diabetes mellitus (p<,1), aguardar cirurgia (p=,4) e suspensão do procedimento cirúrgico (p=,3) foram estatisticamente significativas em relação à ocorrência de hiperglicemia IH O uso de medicamentos hiperglicemiantes (p=,17) e a presença de diabetes mellitus (p=,2) obtiveram significância estatística para a ocorrência de glicemia de jejum alterada Por fim, as variáveis aguardar cirurgia (p=,3), a não suspensão de procedimento cirúrgico (p=,8) e a presença de hipertensão arterial (p=,6) apresentaram-se com significância estatística naqueles que fizeram hipoglicemia Conclusão: Os resultados do estudo na fase 1 indicam a necessidade de capacitação dos profissionais de enfermagem para o manejo eficaz do controle glicêmico intra-hospitalar; na fase 2, constatou-se ser fundamental a verificação da glicemia como 6º sinal vital em todos os pacientes não críticos internados nas enfermarias
Avaliação do polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral B, marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo como preditores da incapacidade, progressão da doença e depressão na esclerose múltipla
Kallaur, Ana Paula; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Almeida, Elaine Regina Delicato de; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Kaimen-Maciel, Damacio Ramón; Oliveira, Karen Brajão de; Simão, Andréa Name Colado [Coorientadora]
Resumo: Introdução: Existem evidências de que mecanismos inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo exercem importante papel na fisiopatologia da esclerose múltipla (EM) e depressão Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral (TNF)-ß (rs99253), marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo (IO&NS) como preditores da incapacidade neurológica, progressão da doença e presença de depressão em pacientes com EM Métodos:Inicialmente, foi realizado um delineamento caso-controle com 212 pacientes com EM (15 mulheres e 62 homens), sendo 15 com a forma clínica remitente recorrente (EMRR) e 61 com as formas progressivas Posteriormente, foi realizado um estudo longitudinal com seguimento ambulatorial durante 5 anos Como controle, foram inseridos 249 indivíduos saudáveis (17 mulheres e 72 homens) O diagnóstico de EM foi realizado segundo os critérios revisados de McDonald; a incapacidade neurológica foi avaliada pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) em 26 e 211 e os pacientes foram divididos com incapacidade leve (EDSS < 3) e moderada ou grave (EDSS ? 3) A progressão da doença foi avaliada pelo aumento do EDSS no período de estudo e pela diferença entre os valores de EDSS obtidos em 26 e 211 (?EDSS) A atividade da doença foi avaliada pela presença de lesões gadolínio-positivas observadas na ressonancia magnética nuclear (RMN) A depressão foi avaliada pela Escala de Depressão e Ansiedade do Hospital (HADS), sendo considerado paciente com depressão quando o escore > 8, A dependência de nicotina foi identificada pelos critérios revisados do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais O polimorfismo genético NcoI do TNF-ß foi determinado pela reação em cadeia da polimerase e polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP) com a identificação de 3 genótipos: GG (TNB1/B1), GA (TNFB1/B2) e AA (TNFB2/B2) Foram avaliados os níveis séricos da interleucina (IL)-1ß, IL-6, TNF-a, interferon (IFN)-?, IL-4, IL-1, IL-17, proteína C reativa (PCR), albumina e ferritina Foram determinados os níveis plasmáticos de hidroperóxido (CL-LOOH), proteínas carbonílicas, produtos avançados da oxidação de proteínas (AOPP), metabólitos do óxido nítrico (NOx) e a capacidade total antioxidante do plasma Resultados:A média (± devio-padrão) do EDSS em 26 foi 1,62 ± 2,1 e em 211 foi 3,16 ± 2,29 e a duração da doença foi de 7,34 ± 7, anos Os níveis de IL-1, TNF-a, IFN-?, AOPP e NOx foram mais elevados e os de IL-4 foram menores em pacientes com EDSS =3 comparados aos obtidos em pacientes com EDSS < 3, quando avaliados em 211 (p=,5) O aumento do EDSS no período 26-211 foi positivamente associado aos níveis de TNF-a e IFN-? Níveis aumentados de IFN-? foram associados aos sintomas piramidais (p=,41) e níveis aumentados de IL-6 foram associados a sintomas sensitivos (p=,29) Níveis aumentados de proteínas carbonílicas e IL-1, assim como níveis diminuídos de albumina mostraram-se preditores dos sintomas cerebelares (p=,12, p=,36 e p=,17, respectivamente) O genótipo GA (TNFB1/B2) do polimorfismo NcoI do TNF-ß foi associado com menor risco de progressão dos sintomas piramidais (p=,1) O tratamento com IFN-ß e acetato de glatiramer reduziu os níveis de TNF-a mas não alterou os outros biomarcadores de IO&NS e progressão da doença Níveis aumentados de IL-6 e diminuídos de IL-4 e albumina foram associados com a presença de depressão nos pacientes com EM (p=,3, p=,44 e p=,13, respectivamente) A regressão logistica binária mostrou que pacientes EM com depressão (versus sem depressão) apresentaram mais sintomas intestinais e progressão da doença, níveis aumentados de IL-6 e diminuídos de albumina (p=,1, p=,3, p=,1 e p=,41, respectivamente) Em indivíduos com EM, a presença de sintomas piramidal, intestinal e visual foram preditores dos escores de HADS; 58,% da variação no HADS foram devidas a sintomas intestinais e visuais, assim como negativamente associados ao genótipo GA (TNFB1/B2) e lesões gadolínio-positivas na RMN Conclusão: Os marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo (IO&NS) e o genótipo GA (TNFB1/B2) do polimorfismo NcoI do TNF-ß foram preditores de maior incapacidade na EM e associados com diferentes índices da progressão da doença, quando avaliada pelo EDSS e sintomas específicos, incluindo progressão dos sintomas piramidais, sensitivos e cerebelares Como os medicamentos modificadores da atividade da doença utilizados pelos pacientes não afetaram os biomarcadores do estresse oxidativo e nitrosativo e que estes biomarcadores foram preditores da progressão da doença, estes resultados sugerem que novos tratamentos da EM podem ter como alvo as vias do estresse oxidativo e nitrosativo Outra conclusão importante do estudo é que a EM com depressão está associada com sinais de inflamação periférica, maior incapacidade, progressão da doença, sintomas intestinais e visuais, mas com menor atividade aguda da doença avaliada pela presença de lesões gadolínio-positivas quando comparada com EM sem depressão Estes resultados sugerem que a depressão é parte dos sintomas neurológicos da EM e que o aparecimento deste sintoma é influenciado pela inflamação periférica enquanto neuroinflamação aguda e o genótipo GA (TNFB1/B2) parecem desencadear papel protetor para o aparecimento dos sintomas depressivos
Perspectivas do uso do extrato de Hypericum perforatum e dos flavonoides vitexina e quercetina no tratamento de intoxicações por acetaminofeno e diclofenaco e fibrose pulmonar idiopática
Hohmann, Miriam Sayuri Nagashima; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Kwasniewski, Fábio Henrique; Fernandes, Glaura Scantamburlo Alves; Cólus, Ilce Mara de Syllos; Pavanelli, Wander Rogério
Resumo: Apesar de existirem terapias para tratar inúmeras doenças em que a exacerbação do processo inflamatório ou reparo tecidual têm papel central, ainda há necessidade de buscar novas abordagens terapêuticas Os tratamentos atuais ainda não são eficazes em curar ou parar a progressão de algumas doenças e condições Na hepatotoxicidade por acetaminofeno (N-acetil-p-aminofenol; APAP), por exemplo, há apenas um tratamento e este é mais eficaz quando administrado precocemente Após o início da lesão hepatocelular, a eficácia é substancialmente diminuída e o risco de insuficiência hepática aguda é alto Na nefrotoxicidade induzida por anti-inflamatórios não-esteroides (AINES) como o diclofenaco, ainda não há tratamentos específicos As terapias atuais, em sua maioria, são controversas ou direcionadas ao tratamento das complicações da falência renal Na fibrose pulmonar idiopática (FPI), as terapias aprovadas são eficazes apenas em desacelerarem a progressão da doença, mas não impedir sua progressão ou diminuir a mortalidade A persistência de fibroblastos senescentes resistentes à apoptose nos focos de fibrose pulmonar contribui para a progressão da fibrose, assim abordagens terapêuticas focadas na modulação deste fenótipo podem contribuir com os tratamentos atualmente utilizados e parar a progressão da doença Nesse contexto, nós avaliamos o efeito do extrato de Hypericum perforatum (H perforatum) e da vitexina na letalidade, lesão hepática e renal, estresse oxidativo e inflamação induzidos por APAP e diclofenaco em camundongos swiss machos Além disso, investigamos se a quercetina restaura a susceptibilidade de fibroblastos senescentes isolados do pulmão de pacientes com FPI estável ou de progressão rápida a estímulos pró- apoptóticos e os mecanismos envolvidos neste efeito A análise por HPLC demonstrou a presença de rutina, quercetina, hipericina, pseudohipericina e hiperforina em extrato de H perforatum O APAP (,15; ,5; 1,5 e 3, g/kg, via oral; po) induziu letalidade dose- dependente A dose letal sub-máxima de APAP (1,5 g/kg, po) foi escolhida para os demais experimentos deste estudo O tratamento com o extrato de H perforatum (3, 1 e 3 mg/kg, intra-peritoneal, ip) 3 min antes do estímulo reduziu, de forma dose-dependente, a letalidade induzida por APAP O aumento induzido por APAP nas concentrações plasmáticas de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), e na atividade da mieloperoxidase hepática, nos níveis de IL-1ß, TNF-a e IFN-?, bem como na depleção da glutationa reduzida (GSH) e da capacidade de sequestrar o radical cátion 2,2' -azinobis-(3- etilbenzotiazolina-6-sulfonato) (ABTS?+) foram inibidos pelo tratamento com H perforatum (3 mg/kg) Para avaliar o efeito protetor da vitexina na nefrotoxicidade induzida por diclofenaco, os camundongos foram tratados com vitexina (1, 3 ou 1 mg/kg, ip) 3 min antes da administração de diclofenaco (2 mg/kg, po) Somente a dose de 1 mg/kg (ip) de vitexina inibiu o aumento nos níveis séricos de ureia e creatinina A vitexin (1 mg/kg, ip) inibiu a proteinúria, depleção da capacidade antioxidante [redução dos níveis de GSH, do poder de reduzir o ferro (FRAP) e da capacidade de sequestrar o radical cátion ABTS?+] e o aumento nos níveis de ânion superóxido e peroxidação lipídica no rim e sangue A vitexin (1 mg/kg, ip) também inibiu o aumento de IL-1ß, TNF-a, IL-6 e IFN-?, ativação do fator nuclear-kappa B (NF-?B) e redução dos níveis de IL-1 no rim e sangue induzidos pelo diclofenaco No estudo da quercetina em fibroblastos senescentes, observamos que fibroblastos de pacientes com FPI apresentam fenótipo senescente, ie replicação celular diminuída, expressão de ß-galactosidase associada à senescência e expressão aumentada dos genes da p16 e p21 Fibroblastos controle e de pacientes com FPI (estável ou de progressão rápida) foram submetidas a passagens em série até a senescência de toda a cultura Os fibroblastos senescentes de pacientes com FPI exibiram resistência à apoptose 5 induzida por mediadores indutores de apoptose [ligante de Fas (FasL) e ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL)], diminuição na expressão dos receptores do FasL (Fas) e do TRAIL (DR4 e DR5), da caveolina-1, bem como, aumento na ativação de AKT comparado aos de pacientes controle O tratamento apenas com quercetina (5 ou 1 µM) não induziu apoptose em fibroblastos senescentes controle ou de FPI, no entanto restaurou a susceptibilidade à apoptose induzida por FasL e TRAIL Além disso, a quercetina (5 µM) aumentou a expressão de Fas e caveolina-1, bem como diminuiu a ativação de AKT Em conjunto os resultados deste trabalho demonstram o efeito protetor do extrato de H perforatum e da vitexina na hepatotoxicidade e nefrotoxicidade induzidas pelo APAP e diclofenaco, respectivamente, e este efeito parece estar relacionado com a inibição da inflamação e estresse oxidativo Além disso, demonstram que quercetina restaura a susceptibilidade à apoptose mediada pelo FasL e TRAIL em fibroblastos senescentes de pacientes com FPI e este efeito pode ser atribuído à regulação da expressão de caveolina-1 e Fas e modulação da ativação de AKT Assim, este trabalho aponta a necessidade de mais estudos para investigar o potencial terapêutico do H perforatum, da vitexina e quercetina nos modelos estudados e em outras condições que a inflamação, o estresse oxidativo e a perda da susceptibilidade à apoptose têm papel importante

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