Pregabalina altera a performance reprodutiva de camundongos machos e promove malformações na prole de camundongos fêmeas e ratas
Data
2023-02-23
Autores
Mestre, Viviane de Fátima
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Resumo
A pregabalina é um fármaco pertencente ao grupo gabapentinoides neuromodelador com ação antiepilética e analgésica. Tem sido administrada em dor neuropática, fibromialgia, transtorno de ansiedade generalizada e como adjuvante para epilepsia. O efeito analgésico da pregabalina se dá pela sua capacidade de ligar-se à subunidade da proteína a2-d dos canais de cálcio voltagem-dependentes. Considerando a escassez de estudo sobre o tratamento de pregabalina em homens em idade fértil e mulheres gestantes, este trabalho teve como objetivo avaliar as possíveis alterações causadas pelo fármaco quando administrado em camundongos durante a espermatogênese; após exposição pré-natal na prole de camundongos fêmeas e após exposição pré-natal na prole de ratas sobre a odontogênese e osso trabecular da mandíbula. Para a análise da fertilidade masculina e malformação da prole, camundongos machos receberam diariamente via gavagem, 200 mg/kg de pregabalina por um período de 45 dias; após este período esses animais foram acasalados com fêmeas não tratadas. Para a avaliação dos parâmetros maternos e malformações na prole, camundongos prenhes foram tratadas com pregabalina (200 mg/kg), via gavagem do 5º dia ao 17º dia de prenhez. No 18º dia de prenhez as fêmeas foram submetidas a eutanásia e realizada a laparotomia para a avaliação do desenvolvimento intrauterino. Os fetos foram analisados quanto às malformações congênitas externas, viscerais e esqueléticas. Para a análise da odontogênese e do osso trabecular da mandíbula, ratas prenhes foram tratadas com pregabalina (200 mg/kg) do 5° dia de prenhez ao dia antecessor ao parto (20° dia). No pós-natal dia 30, foram selecionados aleatoriamente 8 filhotes de cada grupo para análise do primeiro molar inferior direito e do osso trabecular adjacente utilizando a microtomografia computadorizada. A administração da pregabalina em camundongos machos mostrou um aumento significativo da medida dos testículos (P = 0,009), alterações morfológicas dos espermatozoides (P < 0,0001), diminuição no escore de Johnsen (P = 0,0002), aumento das células de Leydig (P = 0,0002) e diminuição do nível da testosterona (P = 0,0152). Além disso, a análise dos parâmetros da prole mostrou diminuição significativa do peso da placenta (P = 0,0001), do peso (P = 0,0035) e comprimento dos fetos (P = 0,003), da taxa de viabilidade fetal (P = 0,0458) e aumento significativo do número de reabsorções (P = 0,003) e da perda pós-implantação (P =0,0458). As anomalias significativas observadas na prole foram alteração do tamanho dos rins (P = 0,0058), metacarpos e falanges ausentes (P < 0,0001), alteração do esterno (P < 0,0001) e vértebras torácicas supranumerárias (P = 0,003). A administração da pregabalina em camundongos fêmeas prenhes apontou aumento significativo na taxa de reabsorção (P = 0,041) e diminuição significativa do peso da placenta (P < 0,0001), do comprimento (P = 0,0249) e peso dos fetos (P = 0,0484) e da viabilidade fetal (P = 0,0038). Foi verificado que 67,5% dos fetos eram pequenos para a idade de prenhez (P < 0,0001). As malformações observadas foram ventriculomegalia fetal (P < 0,0001) e ossificação incompleta do osso supraoccipital (P < 0,0001). Quanto a análise da administração da pregabalina em ratas prenhes, houve diminuição significativa de ganho de peso materno (P = 0,0139) e de filhotes vivos (P = 0,0213). Durante o acompanhamento pós-natal, houve uma diminuição significativa do peso (F=2,67; P=0,048) e do comprimento (F=9,49; P<0,0001) da prole e atraso da erupção dos dentes incisivos (P = 0,001). A análise do primeiro molar inferior direito, utilizando a microtomografia computadorizada, mostrou diminuição significativa do esmalte (P = 0,0043). A avaliação do tecido ósseo trabeculado adjacente ao primeiro molar mostrou que a pregabalina foi capaz de aumentar significativamente o percentual de volume ósseo (P = 0,0208) e diminuir o volume (P = 0,0266) e percentual de poros abertos (P = 0,0208). Na análise histológica, nenhuma alteração na organização celular foi observada. Em conclusão, o tratamento com pregabalina produziu efeitos tóxicos sobre a função reprodutiva de camundongos machos, efeito embriotóxico na prole durante a gestação nos dois modelos animais além de potencial efeito teratogênico.
Descrição
Palavras-chave
Pregabalina, Toxicidade reprodutiva, Malformação congênita, Microtomografia computadorizada, Odontogênese, Osso trabecular da mandíbula, Pregabalina (Medicação) - Antiepilético e analgésico