01 - Doutorado - Química

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Atividade tripanocida do ácido grandiflorênico e atividade leishmanicida dos análogos biotransformados do ácido caurenóico
(2021-08-20) Gonçalves, Manoela Daiele; Arakawa, Nilton Syogo; Orsato, Alexandre; Bidóia, Danielle Lazarin; Sapla, Milena Menegazzo Miranda; Said, Suraia; Costa, Ivete Conchon
Os diterpenos ácido caurenóico (KA) e grandiflorênico (GFA), metabolitos secundários isolados da Sphagneticola trilobata (Asteraceae), são descritos na literatura como antiparasitários, antimicrobianos e antioxidantes, além de possuírem estruturas favoráveis para o processo de biotransformação por fungos filamentosos. A leishmaniose, doença causada por protozoários parasitos do gênero Leishmania, são transmitidos ao homem por meio da picada do inseto flebotomíneo. Apresentam diversas manifestações clínicas que vai desde a forma cutânea até a visceral e são dependentes da resposta imune do hospedeiro e da espécie do parasito. A Doença de Chagas é causada por protozoários parasitos do gênero Trypanosoma cruzi, os quais são transmitidos ao mamífero pela via vetorial através das fezes de triatomíneos infectados. O curso clínico está dividido em duas principais fases, a aguda e a crônica. O tratamento para ambas as enfermidades apesar de apresentarem eficiência terapêutica relatada, apresentam alta toxicidade ao paciente, causando diversos efeitos colaterais, além de resistência parasitológica resultando muitas vezes na descontinuação do tratamento. Deste modo, tem sido cada vez mais investigado a busca por compostos que possuam abordagem terapêutica para o tratamento dessas doenças. No capítulo II foi realizado o processo de biotransformação do KA pelo fungo filamentoso Cunninghamella elegans e foram obtidos dois análogos cauranos, o ácido 7-hidroxicaurenóico (7OHKA) e o ácido 7,9-diidroxicaurenóico (7,9OHKA). A partir do estudo in sílico, os compostos apresentaram características favoráveis segundo as regras propostas analisadas. No ensaio de citotoxicidade, por MTT, sobre macrófagos murinos J774A.1, o tratamento com KA (10 a 200 µM) reduziu a viabilidade celular a partir de 50 µM em 72 h e 96 h, enquanto 7OHKA e 7,9OHKA não diferiram do grupo controle (p>0,05), exceto nas maiores concentrações testadas (150 e 200 µM). No ensaio de cinética de proliferação das formas promastigotas de L. amazonensis, 7OHKA, nos tempos de 72 e 96 h, reduziu a viabilidade em 70 %, e para 7,9OHKA, essa redução foi observada após 96 h de tratamento. Assim, os análogos obtidos demonstraram características favoráveis para o estudo como candidatos em potencial na busca por novos fármacos antiprotozoário. No capítulo III, foi determinado o efeito do GFA sobre formas tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi. Os resultados mostraram que o tratamento com GFA reduziu a viabilidade das formas tripomastigotas, com alterações morfológicas e ultraestruturais nos parasitos tratados, observou-se aumento nos níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO), despolarização mitocondrial, acúmulo de corpos lipídicos, presença de vacúolos autofágicos, exposição de fosfatidilserina e danos à membrana plasmática. Além disso, GFA reduziu o número de formas amastigotas por macrófago (J774A.1), sem exibir toxicidade em linhagens de mamíferos (J774A.1, LLCMK2, THP-1 e AMJ2-C11). Por conseguinte, GFA aumentou os níveis de TNF-a e reduziu os níveis de IL-6 em macrófagos infectados. Assim, o tratamento com GFA atuou nas formas tripomastigotas por meio de mecanismo semelhante a apoptose e eliminação de parasitos intracelulares pela via do TNF-a/ERO. Ambos os capítulos (II e III) mostraram a importância dos estudos envolvendo os compostos isolados de fontes naturais, além de estruturalmente favoráveis para o processo de biotransformação fúngica, permitindo a obtenção de compostos biologicamente mais ativos.
Estudo dos metabólitos nas diferentes condições de luz e plantios de folhas e grãos do Coffea arabica L
Delaroza, Fernanda; Scarminio, Ieda Spacino [Orientador]; Araujo, Ângela Regina; Moreira, Isabel Craveiro; Benassi, Marta de Toledo; Arakawa, Nilton Syogo
Resumo: Grãos e folhas do Coffea arabica L foram avaliados quanto às diferentes formas de plantio envolvendo conceitos de densidades e arranjos Duas alturas (exposição à luz solar e autossombreamento) no estrato da planta também foram avaliadas As extrações dos materiais vegetais foram realizadas seguindo planejamento do tipo centroide-simplex envolvendo quatro solventes: etanol, acetona, diclorometano e hexano As impressões digitais foram obtidas por técnicas espectrofotométricas (FT-IR, UV-Vis) e cromatográficas (CLAE-DAD) Métodos quimiométricos, ACP e modelagem de misturas foram utilizados para análise exploratória dos extratos Para interpretação dos dados também foram usados teste de Tukey e LSD Fisher Com a aplicação desses métodos nos dados obtidos foi possível verificar que a condição de extração determinará o grupo de metabólitos extraídos, tais como ligninas, carboidratos, polissacarídeos e cafeína Foram encontrados para folhas expostas ao sol cerca do dobro do teor de cafeína, teobromina e ácido clorogênico dos encontrados nas folhas autossombreadas, indicando que as condições expostas ao sol são mais estressantes do que autossombreadas As concentrações lipídicas em Coffea arabica de folhas autossombreadas são cerca do dobro aqueles expostos à luz solar direta, o que indica o papel protetor lipídico eficiente dos produtos do metabolismo secundário na sombra Este estudo mostrou também que existe correlação entre cafeína e ácido clorogênico para as formas de plantio (1 versus 6 plantasha-1) estudadas Os teores de cinzas não foram significativos em relação à densidade de plantas, porém foram significativos aos arranjos de plantios Arranjos retangulares apresentaram maiores teores de cinzas que os arranjos quadrados em folhas e grãos
Lacases de Botryosphaeria rhodina e Pleurotus ostreatus na oxidação do 2,6-dimetoxifenol e avaliação da ação antioxidante do 3,3',5,5'-tetrametoxibifenil-4,4'-diol em biodiesel e atividade leishmanicida in vitro
Schirmann, Jéseka Gabriela; Barbosa-Dekker, Aneli de Melo [Orientador]; Costa, Ivete Conchon; Bispo, Marcelle de Lima Ferreira; Arakawa, Nilton Syogo; Peralta, Rosane Marina
Resumo: A síntese de produtos transformados por enzimas a partir do 2,6-dimetoxifenol (2,6-DMP) pode ser seletivamente obtida através do acoplamento oxidativo controlado em reações catalisadas por lacases, e os produtos formados dependem da fonte da enzima, bem como das condições aplicadas à reação A lacase de Botryosphaeria rhodina MAMB-5 foi investigada quanto à sua capacidade de catalisar a oxidação do 2,6-DMP em meio aquoso em pH 3,, e 6,5, durante os tempos de reações de 48, 96 e 144h Observou-se que a formação de 3 dímeros através de reações de acoplamento C-C (I e II) e C-O (III), depende do pH e do tempo de reação Os dímeros I, II e III foram identi?cados como 3,3',5,5'-tetrametoxibifenil-4,4'-diol (TMBP), 3,3',5,5'-tetrametoxidifenilquinona e 4-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-2,6-dimetoxifenol, respectivamente A síntese do TMBP catalisada pela lacase de B rhodina em pH 6,5, foi otimizada utilizando-se um planejamento fatorial incompleto Box-Behnken, com três variáveis: concentração de 2,6-DMP, atividade de lacase e tempo de reação O valor ótimo obtido foi 11,93 ± ,49%, o qual concordou com o valor preditivo (12%) do modelo matemático A biocatálise do 2,6-DMP com a lacase de Pleurotus ostreatus Florida, em meio aquoso nos valores de pH: 3,, 4,, 5, e 6,5, nos tempos de reação de 48, 96 e 144h, resultou na síntese dos três dímeros de acoplamento, com rendimentos superiores aos obtidos com a lacase de B rhodina O uso de sistemas lacase-mediador (SLM) na reação de oxidação do 2,6-DMP catalisada pela lacase de B rhodina usando mediadores químicos, ABTS e TEMPO, promoveu o aumento do potencial redox da enzima Outros fatores como a concentração de oxigênio e a combinação do 2,6-DMP com o SLM e a adição de cobre como cofator, também contribuíram para a síntese e distribuição dos dímeros de acoplamento oxidativo I e II As lacases de B rhodina e P ostreatus, atuando na presença de diferentes concentrações de solventes orgânicos, apresentaram perfis diferentes de estabilidade nas reações de oxidação dos substratos ABTS e 2,6-DMP A atividade antioxidante do TMBP foi avaliada pelo método ORAC e apresentou EC5 igual a 6,9 µM O TMBP foi avaliado como antioxidante para biodiesel, e mostrou-se tão eficaz quanto o butil hidroxitolueno (BHT), padrão comercial, indicando que o TMBP pode servir como um antioxidante alternativo para estabilizar o biodiesel O potencial leishmanicida do TMBP foi avaliado sobre formas promastigotas de Leishmania amazonensis e apresentou um IC5 igual a ,86 µM após 24h de tratamento O efeito antipromastigota do TMBP está relacionado com a despolarização mitocondrial e com o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio Nas formas amastigotas, o TMBP agiu intracelularmente nos macrofagos, diminuindo a quantidade de formas viáveis, sem apresentar citotoxicidade em macrófagos murinos e eritrócitos de carneiro Este é o primeiro trabalho que demonstra o potencial de aplicação do TMBP como antioxidante para biodiesel, bem como leishmanicida para formas promastigotas e amastigotas de L amazonensis
Reações de abertura regiosseletiva de epóxidos a-metilestirênicos visando a síntese e avaliação do potencial antituberculose de aminoálcoois e oxazolidinonas
Nascimento, Camila Bernardes do; Macedo Junior, Fernando César de [Orientador]; Orsato, Alexandre; Butera, Anna Paola; Arakawa, Nilton Syogo; Viana, Renato Márcio Ribeiro; Bispo, Marcelle de Lima Ferreira [Coorientadora]
Resumo: As reações de abertura de epóxidos por nucleófilos são particularmente úteis considerando sua versatilidade para estabelecer novas ligações covalentes com diversos compostos Nucleófilos aniônicos tendem a atacar o carbono menos bloqueado estericamente da oxirana não simétrica atráves de um controle estérico Já o tratamento do epóxido com nucleófilos neutros sob catálise ácida leva ao desenvolvimento de um estado de transição catiônico, no qual o controle eletrônico predomina Uma das rotas de síntese mais comum para oxazolidinonas utiliza aminoalcoóis como materiais de partida que, por sua vez, podem ser obtidos pela abertura regiosseletiva de epóxidos por aminas nucleofílicas Atualmente, uma variedade de oxazolidinonas vem sendo aplicada no tratamento de doenças advindas de infecções bacterianas incluindo a tuberculose, que é uma doença crônica, infecciosa e transmissível causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis No ano de 216, mais de 1 milhões de novos casos surgiram em todo o mundo e estima-se que quase dois milhões de pessoas morreram em sua decorrência Devido à necessidade de antibióticos mais eficientes, menos tóxicos, de baixo custo e menor tempo de tratamento, faz-se necessário o desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos Neste trabalho, foram obtidos quarenta e cinco aminoálcoois (em 17 a 98% de rendimento) através de reações de abertura regiosseletivas de três epóxidos a-metilestirênicos com diferentes aminas, que foram convertidos em quinze oxazolidinonas (em 72-1% de rendimento) Todas estas substâncias foram testadas frente a M tuberculosis Na série 1, composta por 21 aminoálcoois alifáticos, 6 substâncias apresentaram atividade antituberculose, sendo que uma apresentou valores de CIM (µM) comparáveis com o etambutol Além disso, visto que a reação de abertura de epóxido com predomínio do controle eletrônico reacional sob catálise ácida representa uma estratégia pouco explorada, foi realizado um estudo das reações dos epóxidos sintetizados frente a silil enóis éteres na presença de TiCl4 visando o desenvolvimento desta metodologia Os testes de abertura sob catálise ácida mostraram predominantemente a formação do regioisômero esperado para um controle eletrônico, enquanto a regiosseletividade da reação de abertura dos epóxidos com aminas variou conforme as propriedades estereoeletrônicas dos materiais de partida

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