02 - Mestrado - Patologia Experimental
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Navegando 02 - Mestrado - Patologia Experimental por Assunto "Agentes hipoglicêmicos"
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Item Ação da metformina in vivo e in vitro em modelo experimental de melanoma murinoSouza Neto, Fernando Pinheiro de; Armani, Alessandra Lourenço Cecchini [Orientador]; Guarnier, Flávia Alessandra; Prado, Sara Santos Bernardes RealResumo: O melanoma cutâneo se origina de alterações dos melanócitos, células produtoras de melanina, sendo um dos cânceres mais letais A metformina é uma droga usada para diabetes tipo dois, mas a partir dos anos 2, estudos pré-clínicos e epidemiológicos demostraram que a metformina reduz tanto o risco de desenvolvimento de câncer quanto sua mortalidade, fornecendo menos energia necessária ao crescimento tumoral Indiretamente age ativando AMPK (adenina monofosfato quinase), enzima relacionada à homeostase energética, diminuindo vias anabólicas necessárias à proliferação celular O objetivo do trabalho foi avaliar o efeito da metformina em modelo experimental de melanoma murino in vitro e in vivo, a fim de estudar a participação dos radicais livres na proliferação tumoral No presente trabalho foram utilizados camundongos machos de 8-12 semanas da linhagem C57BL6 Implantados subcutaneamente na região dorsal (15 células de B16F1) Entre a implantação do tumor e o sacrifício do animal são 14 dias O tratamento com metformina se inicia após 3 dias da implantação, permitindo avaliar a progressão tumoral O tratamento com metformina foi por via intraperitoneal dado diariamente, na dose de 9mg/kg de camundongo diluída em PBS In vivo, verificou-se se a metformina altera o EO no melanoma murino Resultados in vivo foram que o tratamento com metformina (9mg/kg) via intraperitoneal reduziu consideravelmente o volume tumoral p<5 Os níveis de MDA não foram alterados no tratamento com metformina O grupo tumor metformina aumentou significativamente a capacidade antioxidante total comparado com o grupo controle (p<5), sugerindo uma proteção sistêmica dada pela metformina ao aumento de espécies reativas Foram realizados testes do tipo ELISA para detecção de citocinas como TGF-ß (fator de crescimento tumoral do tipo ß), um dos marcadores de imunossupressão e para VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), favorecendo o crescimento tumoral Os resultados para LDH de ambos os grupos tumores, tanto o grupo tratado com PBS quanto o tratado com MET, estão elevadosOs níveis de VEGF no grupo tumor metformina está diminuído em relação ao seu grupo controle (p<5), portanto, o tratamento com metformina foi suficiente em diminuir os níveis dessa citocina responsável pelo crescimento tumoral, via angiogênese In vitro foi analisado os efeitos da metformina sobre células murinas (B16F1) de melanoma metastático, a mesma célula que foi implantada in vivo As células foram expostas a metformina por 24 e 48 horas, nas concentrações de 6, 3, 1 e 5 µM Estes resultados condizem com o teste de proliferação celular que em 24 horas e em 48 horas apresentam resultados semelhantes As principais conclusões do estudo in vivo deste trabalho são: A metformina diminui o crescimento celular com diminuição do volume tumoral; o estresse oxidativo sistêmico no melanoma é baseado na diminuição de alguns parâmetros antioxidantes Quando do tratamento com a metformina, esta reestabelece estes para a normalidade O VEGF está diminuído quando metformina é usada no tratamento do tumor, indicando um possível alvo terapêutico Os estudos in vitro indicam que a metformina é citotóxica, aumenta a apoptose e diminui a proliferação celularItem Análise dos padrões de morte celular induzida pela metformina em células de câncer de mama humano MCF-7Lopes, Natália Medeiros Dias; Armani, Alessandra Lourenço Cecchini [Orientador]; Cecchini, Rubens; Marinello, Poliana CamilaResumo: O câncer de mama é a neoplasia com a maior incidência e mortalidade entre as mulheres no mundo todo Apesar de novas formas de tratamento para este tipo de câncer, o desenvolvimento de resistência ao tratamento ainda é uma grande preocupação A metformina, um fármaco de utilização oral para o tratamento de diabetes tipo 2, vem apresentando resultados interessantes ao ser utilizado como uma possível alternativa para o tratamento de vários tipos de câncer, inclusive o câncer de mama, onde estudos mostram que a metformina induz a morte das células tumorais pela geração de estresse oxidativo Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi analisar por quais vias a metformina estaria induzindo a morte das células de câncer de mama humano MCF-7, utilizando os inibidores específicos para cada via de morte, como o Z-vad, um inibidor de pan-caspases, que age no sítio catalítico das caspases bloqueando a apoptose; o inibidor de necroptose, a Necrostatina-1 que age bloqueando a RIPK1, impedindo a morte por necroptose, e a Deferoxamina, um quelante de ferro que inibe a morte por ferroptose Para isso, as células foram tratadas com duas concentrações de metformina (1mM e 5mM) concomitantemente com os inibidores de morte, Z-vad (1µM), Necrostatina-1 (5 µM) e Deferoxamina (1 µM) Após 24 horas de tratamento, foram analisados a viabilidade e proliferação celular, análise de morte celular por citometria de fluxo através da coloração com Anexina V e Iodeto de propidio, e quanto aos parâmetros de estresse oxidativo foram analisados tiol total, GSH, GSSG e malondialdeído Os resultados mostraram que após o tratamento com as duas concentrações de metformina houve uma redução da viabilidade e proliferação das células, porém quanto ao tratamento concomitante da metformina com os inibidores, estes índices foram restaurados Quanto aos parâmetros de estresse oxidativo, a metformina reduziu os níveis de antioxidantes (Tiol, GSH e GSSG), porém no tratamento concomitante com os inibidores de morte os antioxidantes foram preservados Em relação ao marcador de lipoperoxidação, malondialdeído, as duas concentrações de metformina foram capazes de aumentar a sua concentração Estes resultados nos sugerem que a metformina não induz apenas um tipo de morte celular, uma vez que os três inibidores de morte utilizados foram capazes de reverter os efeitos tóxicos do fármaco Quanto à geração de estresse oxidativo, o tratamento com os inibidores de morte parecem proteger as células da morte induzida pela metformina, condizendo com os resultados já descritos de que a morte induzida pela metformina estaria associada com a geração de estresse oxidativoItem Efeito protetor da metformina em modelo de criptas aberrantes intestinais induzidas por 1,2-dimetilhidrazinaBordini, Heloiza Paranzini; Luiz, Rodrigo Cabral [Orientador]; Costa, Ivete Conchon; Tonon, JairResumo: O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais frequente no mundo Nos últimos anos, estudos têm revelado efeito protetor da metformina (MET - agente anti-hiperglicêmico utilizado no tratamento de diabetes tipo 2) contra o CCR O efeito protetor da MET tem sido associado à ativação da AMPK (e inibição da mTOR), resultando em supressão da síntese de proteínas e redução na proliferação celular de células malignas Este trabalho avaliou o efeito protetor da MET em um modelo de CCR induzido por 1,2-dimetilhidrazina (DMH) em camundongos fêmeas Balb/c O tratamento simultâneo/contínuo (administração de MET e DMH simultaneamente) demonstrou atividade protetora da MET, prevenindo a formação de focos de criptas aberrantes (FCA) em 714% na porção distal do intestino, e foi capaz de restaurar os níveis basais de apoptose e prevenir eventos associados à displasia O tratamento com MET se mostrou eficiente em modular o processo inflamatório induzido pela DMH, resultando em níveis reduzidos de moléculas relacionadas ao estresse oxidativo e nitrosativoItem Metformina como agente preventivo do carcinoma espinocelular de pele induzido por UVB : perfil oxidativo cutâneo e sistêmicoCarrara, Iriana Moratto; Armani, Alessandra Lourenço Cecchini [Orientador]; Luiz, Rodrigo Cabral; Bernardes, Sara SantosResumo: O carcinoma espinocelular de pele (CEC) está fortemente relacionado à exposição crônica ao sol A exposição à UV induz a produção de espécies reativas de oxigênio e destruição da defesa antioxidante epidérmica levando ao dano oxidativo Em longo prazo, o dano cumulativo pode desencadear a fotocarcinogênese e desenvolvimento do CEC Sendo assim, a busca por agentes preventivos tem crescido de maneira significativa Estudos epidemiológicos indicam que pacientes sob o uso de metformina (MET) – um antihiperglicemiante oral utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 – apresentam menor incidência em diversos tipos de câncer em relação a pacientes tratados com outro fármaco Tendo em vista a relação estabelecida entre o estresse oxidativo (EO) e o câncer, bem como o potencial antineoplásico da MET, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito preventivo da MET sob o CEC experimental induzido por UVB, através da análise dos parâmetros de EO Camundongos hairless HRS/J foram divididos em dois grupos controle (MET e PBS) e dois grupos experimentais (PBS+UVB e MET+UVB) Os animais foram tratados diariamente com MET ip (9 mg/kg) ou PBS e em seguida submetidos à radiação UVB cinco vezes na semana por 16 minutos (,228 J/cm2), durante 15 semanas (dose cumulativa = 17,1 J/cm2) Coletou-se o sangue e a pele do dorso livre de lesão para as análises sistêmicas e locais de EO, bem como as lesões cutâneas induzidas por UVB para análise histopatológica e imunohistoquímica Os animais do grupo PBS+UVB que desenvolveram CEC apresentaram aumento dos níveis 3-NT, 4-HNE e p53 no tecido tumoral, acompanhado do aumento dos níveis de MDA e diminuição da atividade da catalase e capacidade antioxidante total (TRAP) na pele adjacente Sistemicamente nestes animais, o EO foi refletido por diminuição de GSH e aumento de GSSG, acompanhado do aumento dos níveis de AOPP e diminuição da TRAP O tratamento com MET diminuiu a proliferação epidérmica e o dano epitelial, os níveis de p53, 4-HNE e 3-NT no tecido tumoral e foi capaz de restaurar a defesa antioxidante e prevenir a produção de MDA na pele adjacente A nível sistêmico, a MET preveniu o aumento dos níveis de AOPP Este é o primeiro trabalho a fornecer evidências de que um dos mecanismos da MET envolve uma regulação positiva do sistema antioxidante epidérmico Ainda, o presente estudo evidencia a relação entre o EO induzido por UVB e sugere que, no CEC, o EO ocorre em nível local e sistêmico, fornecendo base para estudos prospectivos a fim de padronizar biomarcadores decorrentes do dano foto oxidativo, no sangue e na pele