01 - Doutorado - Ciências da Saúde

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Navegando 01 - Doutorado - Ciências da Saúde por Assunto "Acidentes vasculares cerebrais"

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    Avaliação de características clínicas, espessura da camada médio-intimal da carótida e níveis plasmáticos de biomarcadores da coagulação, inflamação e disfunção endotelial como potenciais preditores do déficit funcional e mortalidade em pacientes com
    Lehmann, Ana Lucia Cruz Fürstenberger; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Lozovoy, Marcell Alysson Batisti; Breganó, José Wander; Souza, Mônica Marcos de; Alfieri, Daniela Frizon; Kaimen-Maciel, Damacio Ramón [Coorientador]
    Resumo: Introdução: O acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) agudo é uma das principais causas de morbimortalidade em todo o mundo e está associado a uma importante incapacidade funcional a curto e longo prazo Diferentes variáveis demográficas, clínicas, de imagem e laboratoriais foram propostas como potenciais biomarcadores para predição do desfecho do AVCI No entanto, a maioria dos estudos avaliou biomarcadores isoladamente e apresentaram resultados conflitantes Objetivo: Avaliar um conjunto de variáveis demográficas, clínicas, de imagem e biomarcadores laboratoriais como potenciais preditores de incapacidade e mortalidade a curto prazo, bem como mortalidade a longo prazo em pacientes com AVCI Métodos: O estudo envolveu 153 pacientes com AVCI inseridos consecutivamente Variáveis demográficas, antropométricas, fatores de risco para AVCI, informações clínicas, a gravidade do AVCI usando a National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) e amostras de sangue foram obtidas dentro de 24 horas da admissão A gravidade foi categorizada em leve (NIHSS -4), moderada (NIHSS 5-14) e grave (NIHSS =15) A espessura médio-intimal da carótida (cIMT) e a estenose carotídea foram visualizadas por ultrassonografia com doppler realizada durante a hospitalização do paciente A cIMT foi categorizada em <1, mm e =1, e o grau de estenose em <5% e =5% O desfecho a curto prazo foi avaliado pela escala de Rankin modificada (mRS) três após a admissão e caracterizado como incapacidade leve (mRS<3), incapacidade moderada/grave (mRS=3) ou óbito (mRS=6) O desfecho a longo prazo foi carecterizado como sobrevida e não sobrevida após 12 meses após a admissão Os biomarcadores laboratoriais incluíram moléculas de diferentes vias, tais como resposta inflamatória, coagulação e disfunção endotelial Resultados: Os resultados foram apresentados em dois artigos originais: no primeiro artigo, incluímos 16 pacientes com AVCI, a mediana da idade foi de 66 anos e os fatores de risco modificáveis mais frequentes para o AVCI foram hipertensão arterial sistêmica (71,2%), dislipidemia (48,1%) e diabetes mellitus tipo dois (DMT2) (3,8%) Estenose carotídea =5% (p=,32), DMT2 (p=,16) e NIHSS (p<,1) foram preditores de incapacidade moderada/grave a curto prazo; juntas, essas variáveis classificaram corretamente 85,2% de todos os casos (sensibilidade: 9,2%; especificidade: 81,8%) Somente o NIHSS previu a mortalidade a curto prazo e classificou corretamente 85,7% de todos os casos (sensibilidade: 95,8%, especificidade: 47,4%) Na análise de regressão de Cox, com a adição de possíveis variáveis confundidoras, os pacientes com AVCI com maior NIHSS apresentaram menor sobrevida após três meses de acompanhamento do que aqueles com menor NIHSS [odds ratio (OR): 4,35, 95% intervalo de confiança (IC): 1,46-116, p=,29] No segundo artigo, incluímos 14 pacientes com AVCI; 21,1% não sobreviveram após 12 meses de acompanhamento Os que não sobreviveram, apresentaram maior NIHSS e cIMT, menores níveis de antitrombina e maiores níveis de fator VIII (FVIII), proteína C reativa ultrassensível (usPCR), interleucina (IL)-1 e molécula de adesão celular vascular solúvel 1 (sVCAM-1) do que os que sobreviveram (p<,5) No entanto, apenas o NIHSS e os níveis de usPCR foram preditores independentes de mortalidade a longo prazo (OR: 1,15; intervalo de confiança de 95% IC de 1,4-1,28, p=,7 e OR: 1,89, IC de 95%: 1,9-3,78, p=,41, respectivamente) O modelo combinado de NIHSS e níveis de usPCR apresentou melhor resultado [área sob a curva (AUC): ,84, IC 95%: ,679-,927] do que os modelos NIHSS e usPCR isoladamente como preditores de mortalidade a longo prazo (AUC: ,766, IC 95%: ,663-,89 para NIHSS e AUC: ,669, IC 95%: ,546-,832 para usPCR) Juntos, o NIHSS e a usPCR classificaram corretamente 87,7% dos casos, com sensibilidade de 98,1%, especificidade de 46,2%, valor preditivo positivo de 81,2% e valor preditivo negativo de 89,2% Conclusão: A presença de estenose carotídea =5% e DMT2 juntamente com escore elevado de NIHSS na admissão hospitalar foram preditores de maior incapacidade e o NIHSS foi preditor de mortalidade aos três meses Além disso, o NIHSS e os níveis de usPCR obtidos dentro de 24 horas após a internação dos pacientes com AVCI foram biomarcadores preditivos precoces de mortalidade a longo prazo Portanto, o uso de um modelo combinado de biomarcadores, como NIHSS e usPCR, pode prever precocemente o prognóstico dos pacientes com AVCI
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    Estudo da resposta inflamatória em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo (AVCI) : sua relação com os subtipos de AVCI, déficit neurológico e evolução clínica
    Lehmann, Márcio Francisco; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Kaimen-Maciel, Damacio Ramón; Dichi, Isaías; Souza, Mônica Marcos de; Aguiar, Paulo Henrique Pires de
    Resumo: O acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo As vias fisiológicas do metabolismo lipídico, resposta inflamatória crônica, coagulação e hemostasia, regulação da pressão sanguínea e adesão celular têm sido implicadas na fisiopatologia do AVCI em estudos realizados em diferentes populações mundiais O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre os marcadores demográficos, epidemiológicos, inflamatórios e metabólicos com os subtipos de AVCI, déficit neurológico e evolução clínica em pacientes com AVCI agudo da população brasileira O estudo incluiu 121 pacientes com atendidos no Pronto Socorro do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina, Londrina, e 96 indivíduos saudáveis controlados por idade, sexo, etnia e índice de massa corpórea (IMC) provenientes da mesma região geográfica Foram coletados dados demográficos, antropométricos, clínicos e fatores de risco associados ao AVCI O subtipo de AVCI foi classificado segundo os critérios de TOAST em aterosclerose de grandes artérias (large artery atherosclerosis stroke, LAAS), infarto cardioembólico (cardioembolic infarct, CEI), infarto lacunar (lacunar infarct, LAC), AVCI de outra etiologia determinada (other determined etiology, ODE) e AVCI de etiologia indeterminada (undetermined etiology, UDE) A capacidade funcional dos pacientes foi avaliada no momento da admissão pela Escala de Rankin Modificada (mRS) e após três meses de evolução Amostras de sangue periférico foram coletadas em até 24 horas após o diagnóstico de AVCI para a determinação da contagem de leucócitos periféricos e plaquetas, velocidade de hemossedimentação (VHS), níveis séricos de proteína C reativa ultrassensível (usPCR), ferritina e homocisteína, níveis plasmáticos de interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e da metaloproteinase de matrix 9 (MMP-9) Foram analisados também níveis séricos de ferro, colesterol total (CT), triglicerídeos (TG), lipoproteína de alta densidade do colesterol (HDL-C), lipoproteína de baixa densidade do colesterol (LDL-C) e níveis plasmáticos de glicose e insulina A resistência à insulina foi avaliada pelo Modelo de Avaliação da Homesostase para Resistência à Insulina (Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance, HOMA-IR) Entre os pacientes, 68 (56,2%) eram homens e os riscos modificáveis mais frequentes para AVCI foram hipertensão (87/712%), sedentarismo (68/ 56,2%), dislipidemia (45/37,2%), diabetes (45/37,2%) e tabagismo (26/21,5%) Segundo os subtipos do AVCI, 35 (28,9%) pacientes apresentaram LAAS, 21 (17,3%) CEI, 39 (32,2%) LAC, 8 (6,6%) ODE e 18 (14,9%) UDE Quando os subtipos foram comparados aos controles, a frequência de homens foi maior entre os que tiveram LAAS, LAC e CEI (p<,1, p=,16 e p=,16, respectivamente); os não Caucasianos foram mais frequentes entre os que apresentaram LAAS (p=,39); hipertensão foi mais frequente entre os pacientes com LAAS, LAC e CEI (p=,95, p=,44 e p=,234, respectivamente); diabetes foi mais frequente entre os pacientes com LAAS (p=216); sedentarismo foi mais frequente entre os pacientes com LAAS, LAC e CEI (p<,1); tabagismo foi mais frequente entre os que tiveram LAAS e LAC (p=,7 e p=,4, respectivamente); uso de antihipertensivos foi mais frequente entre os que tiveram LAAS e LAC (p=,21 e p=,218, respectivamente); e o uso de anti-paquetários foi mais frequentes entre os que tiveram LAC (p=,62) Ainda comparados aos controles, os leucócitos periféricos e os níveis de usPCR, IL-6, MMP-9 e glicemia foram mais elevados nos pacientes com LAAS, LAC e CEI (p<,5) e os níveis de HDL-C e ferro foram menores nos pacientes com LAAS, LAC e CEI (p<,1); insulina, HOMA-IR e homocisteína foram mais elevados nos que tiveram LAC (p<,1) e CT foi menor nos pacientes com LAAS e CEI (p<,1 e p<,1, respectivamente) O déficit neurológico foi mais elevado nos pacientes com LAAS vs LAC [6, (4,-5,) vs 4, (3,-4,), respectivamente, p<,1]; Caucasianos foram mais frequentes entre os pacientes com LAC (p=,45) e a taxa de mortalidade foi mais elevada entre os pacientes com LAAS que naqueles com LAC (45,7% vs 2,5%, p=,391, OR 3,263 (95%CI: 1,173-9,78) Os marcadores inflamatórios avaliados não diferiram entre os subtipos de AVCI (p>,5); a insulina foi mais elevada nos pacientes com LAAS vs LAC (p<,5) e nos pacientes com LAC vs CEI (p<,5) e os níveis de CT foram menores nos pacientes com LAC vs CEI (p< ,5) O estudo demonstrou, também, que a VHS foi mais elevada nos pacientes com déficit neurológico moderado/grave (p<,5) e nos com déficit neurológicico leve (p<,5) comparados aos controles Níveis de usPCR e IL-6 foram mais elevados nos pacientes com mRS = 3 comparados aos controles (p<,1, p<,5 e p<,1, respectivamente) e comparados aos pacientes com mRS < 3 (p<,5) Os níveis de ferritina foram mais elevados nos pacientes com mRS = 3 que nos controles (p<,1); no entanto, não diferiram entre os pacientes com AVCI Verificou-se uma correlação positiva entre o déficit neurológico na admissão com leucócitos periféricos (r=2588, p=61), VHS (r=3832, p=2), usPCR (r=3777, p<1) e IL-6 (r=3332, p=11) VHS, usPCR e IL-6 também apresentaram correlação positiva com a diferença entre os escores do mRS obtidos na admissão e após três meses de seguimento (r=2758, p=3298; 2491, p=27 e r=3549, p=7, respectivamente) O deficit neurológico, leucóticos periféricos, usPCR, IL-6 e MMP-9 obtidos na admissão dos pacientes apresentaram significativa associação com o desfecho após três meses do AVCI (p<,1, p,117, p=,74, p<,1 e p=,435, respectivamente), sendo mais elevados nos pacientes que não sobreviveram comparados aos que sobreviveram Em conclusão, hipertensão, sedentarismo, aumento de leucócitos periféricos, usPCR, IL-6 e MMP-9, assim como hiperglicemia e baixos níveis de HDL-C e ferro foram associados com os subtipos LAAS, LAC e CEI de AVCI O deficit neurológico e o aumento dos niveis séricos deste marcadores inflamatórios foram associados com a mortalidade dos pacientes com AVCI Os resultados confirmam a extensa resposta inflamatória e alterações metabólicas associadas ao AVCI Estas moléculas exercem importante papel na patogênese e evolução clínica do AVCI e podem ser consideradas como marcadores do perfil inflamatório e metabólico que contribuem para o desenvolvimento e evolução clínica do AVCI Podem, também, serem utilizadas na avaliação dos pacientes na sua admissão hospitalar e, assim, identificar os que podem se beneficar com estratégias terapêuticas anti-inflamatórias que levem em consideração a magnitude destas alterações após o evento isquêmico
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    Estudo de biomarcadores inflamatórios, metabólicos, de estresse oxidativo e genéticos em pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico agudo
    Alfieri, Daniela Frizon; Reiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]; Amarante, Marla Karine; Lehmann, Marcio Francisco; Oliveira, Sayonara Rangel de; Delfino, Vinícius Daher Alvares; Simão, Andréa Name Colado [Coorientadora]
    Resumo: Introdução: O acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) agudo é uma das principais causas de morte e incapacidade em todo o mundo É uma doença complexa e apresenta interação entre fatores não modificáveis (sexo, idade, genético) e modificáveis (hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, obesidade, tabagismo, entre outros) As vias inflamatória, metabólica e de estresse oxidativo e nitrosativo (IMO&NS) têm um papel importante durante o AVEi agudo e estão correlacionadas com a gravidade do evento e o prognóstico do paciente Muitos biomarcadores inflamatórios têm sido considerados úteis no auxílio ao diagnóstico e prognóstico do AVEi, sendo a Proteína C reativa (PCR) um dos mais amplamente utilizados na prática clínica Estudos sugerem uma associação entre variantes no gene da PCR, como o rs113864, em que há maior produção de PCR e risco para AVEi No entanto, resultados inconsistentes em relação a este polimorfismo têm sido descritos e muitos destes estudos têm sido realizados em populações etnicamente homogêneas Além disto, até presente data, não temos conhecimento da avaliação concomitante destes biomarcadores de IMO&NS em pacientes com AVEi agudo na população brasileira Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar os biomarcadores IMO&NS e o polimorfismo rs113864 no gene da PCR que possam predizer a suscetibilidade ao AVEi agudo, assim como a incapacidade funcional na admissão e o prognóstico a curto prazo Métodos: O estudo incluiu 176 pacientes com AVEi agudo atendidos no Pronto Socorro do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina, Londrina, Paraná, e 176 controles sem histórico de AVEi e infarto agudo do miocárdio Foram coletados dados demográficos, antropométricos, epidemiológicos e clínicos Os subtipos de AVEi foram classificados segundo os critérios de TOAST em 5 categorias: aterosclerose de grandes artérias (LAAS), lacunar (LAC), cardioembólico (CEI), outras etiologias (ODE) e etiologia indeterminada (UDE) A incapacidade funcional dos pacientes foi avaliada no momento da admissão e após três meses de evolução pela Escala de Rankin Modificada (mRS) Amostras de sangue periférico foram coletadas em até 24 horas após o diagnóstico de AVEi para a determinação de biomarcadores inflamatórios, tais como contagem de leucócitos periféricos e plaquetas, velocidade de hemossedimentação (VHS), níveis séricos de PCR por metodologia de alta sensibilidade (usPCR), ferritina, fator de necrose tumoral (TNF)-a, interleucina (IL)-6, IL-1, 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] e homocisteína; glicose, insulina, colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos (TG) para os biomarcadores metabólicos; peroxidação lipídica (hidroperóxidos) e metabólitos do óxido nítrico (NOx) para os biomarcadores de estresse oxidativo e nitrosativo, respectivamente Para identificação dos genótipos do rs113864, o DNA genômico foi extraído das células do sangue periférico e uma sequência de 744 pares de bases do gene PCR foi amplificado pela reação em cadeia da polimerase (PCR) O produto obtido pela PCR foi submetido à digestão com a enzima de restrição HpyCH4III e analisado pelo método do polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP) Resultados: Os resultados obtidos foram apresentados e discutidos em dois artigos originais Para o primeiro artigo científico, foram incluídos 176 pacientes e 176 controles Todos os resultados foram ajustados para possíveis efeitos de variáveis ou covariáveis em análises multivariadas Modelos lineares gerais (GLM) com todos os IMO&NS e dados demográficos/clínicos mostraram que o melhor conjunto de preditores para AVEi agudo foi sexo (masculino), pressão arterial sistólica, glicose, NOx, hidroperóxidos, IL-6, leucócitos periféricos (todos positivamente associados) e 25(OH)D (negativamente associado) (p<,1) Na análise multivariada, sexo (homens) (p<,1), hipertensão (p<,1), tabagismo (p=,15) e usPCR (p<,1) foram estimados como preditores independentes AVEi Com este conjunto de biomarcadores, 89,4% de todos os pacientes com AVEi foram corretamente classificados com sensibilidade de 86,2% e especificidade de 93,% Na admissão do estudo, os valores de ferritina, IL-6, usPCR, leucócitos periféricos, VHS e glicose foram maiores entre aqueles com maior incapacidade (mRS=3) (p<,1) Além disso, níveis elevados de ferritina, IL-6, usPCR, VHS e glicose e menores níveis de 25(OH)D foram independetemente associados com pior prognóstico (mRS=3) após 3 meses (p<,1) Para o segundo artigo, foram analisados 168 pacientes e 166 controles A mediana (intervalo interquartílico) da usPCR foi de 7,5 mg/L (2,6-24,8) em pacientes com AVEi e 1,6 (,7-3,7) mg/L em controles (p<,1) A distribuição dos genótipos do rs113864 estava em equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>,5) Nos pacientes, a frequência dos genótipos CC, CT e TT foi de 95 (56,55%), 6 (35,71%) e 13 (7,74%), respectivamente No grupo controle, a frequência destes genótipos foi de 91 (54,58%), 63 (37,95%) e 12 (7,23%), respectivamente Não foram observadas diferenças na distribuição do genótipo rs113864 entre pacientes e controles; além disso, os genótipos não foram associados às características epidemiológicas e clínicas, assim como à usPCR e outros biomarcadores inflamatórios no início do estudo em pacientes com AVEi (p>,5) Por outro lado, controles portadores do alelo T (genótipos CT + TT) apresentaram maiores níveis de usPCR (p=,5) e maior frequência de usPCR =3 mg/L que os portadores do genótipo CC [odds ratio (OR): 2,31; intervalo de confiança (IC) 95%: 1,1- 4,1, p=,45] Além disso, a idade, os valores de mRS no início do estudo e a usPCR contribuíram positivamente para o pior prognóstico (mRS=3) após três meses apenas em pacientes portadores do alelo T (p<,1) Conclusão: Estes resultados sugerem que um conjunto de biomarcadores IMO&NS pode ser útil para o auxílio na previsão da ocorrência de AVEi, assim como na avaliação precoce do prognóstico a curto prazo Além disso, a variante localizada no gene PCR, rs113864, por si só, não se mostrou um fator determinante para a susceptibilidade ao AVEi; no entanto, em pacientes portadores do alelo T, os níveis de usPCR foram preditores independentes para um pior desfecho após três meses do evento isquêmico