01 - Doutorado - Ciências da Saúde

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Navegando 01 - Doutorado - Ciências da Saúde por Autor "Artero, Nayara Anitelli"

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    Atividade e mecanismos de mediadores lipídicos pró-resolução em modelos de artrite séptica induzida por Staphylococcus aureus e endometriose em camundongos
    (2024-03-26) Oliveira, Fernanda Soares Rasquel de; Verri Júnior, Waldiceu Aparecido; Bertozzi, Mariana Marques; Artero, Nayara Anitelli; Santos, Telma Saraiva dos; Zaninelli, Tiago Henrique
    A artrite séptica é uma doença caracterizada pela inflamação articular causada frequentemente pela bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus. Após a colonização do líquido sinovial, há um intenso processo inflamatório que resulta na formação de edema, sensibilização neuronal e destruição do tecido articular. Já a endometriose é uma doença dependente de estrógeno, que cursa com dor abdominal debilitante, e afeta até 10% das mulheres em idade reprodutiva. O processo inflamatório exacerbado, alta inervação e angiogênese característicos das lesões endometrióticas são raízes para os principais sintomas. Para ambas as doenças, existe uma necessidade de alternativas terapêuticas eficazes com menos efeitos colaterais. Os mediadores lipídicos pró-resolução Maresina 1 (MaR1), Maresina 2 (MaR2) e Resolvina D2 (RvD2) são moléculas endógenas que contribuem para o controle da infecção e resolução da inflamação. Neste trabalho, avaliamos os efeitos da MaR1 e RvD2 em um modelo murino de artrite séptica, e da MaR2 em modelo de endometriose em camundongos. Para o modelo de artrite séptica, animais foram infectados com S. aureus (ATCC 6538) e tradados com MaR1 ou RvD2. O efeito do tratamento foi avaliado pela hiperalgesia mecânica, edema, desconforto articular, score clínico, destruição tecidual, migração leucocitária e controle da infecção. Em cultura celular, avaliamos a produção de citocinas e capacidade bactericida de macrófagos derivados da medula óssea (BMDM) infectados e tratados com MaR1 ou RvD2. Os resultados demonstram que os tratamentos com MaR1 ou RvD2 foram eficazes em reduzir a dor articular, edema, desconforto, destruição tecidual, e melhoraram o score clínico. Além disso, a migração de leucócitos e controle da proliferação bacteriana foram amenizados. O tratamento com MaR1 ou RvD2 aumentou a capacidade bactericida de macrófagos, reduzindo a produção de IL-1ß e TNF-a. Em conjunto, estes resultados demonstram que os mediadores pró-resolução MaR1 e RvD2 controlam a inflamação resultante da infecção por S. aureus, sem favorecer a proliferação bacteriana. Para avaliar o efeito do tratamento com MaR2 no modelo de endometriose, avaliamos a hiperalgesia mecânica, mudanças na preferência térmica (como indicativo de desconforto abdominal) e comportamentos de dor manifesta. Observamos também alterações de tamanho e características microscópicas das lesões endometrióticas, tipos celulares que compõe a lesão e a formação de fibrose. Foi feita análise da expressão de mRNA (bulk RNAseq), e níveis de citocinas pró-inflamatórias foram mensurados. O tratamento com MaR2 reduziu a hiperalgesia mecânica, dor espontânea, desconforto abdominal, tamanho das lesões e a área de fibrose. Células da cavidade peritoneal, microambiente das lesões, apresentaram expressão reduzida de mediadores inflamatórios após o tratamento com MaR2. O perfil de citocinas e quimiocinas na lesão, assim como a migração de leucócitos e a expressão de receptor de estrógeno a (ERa) foram atenuados no grupo tratado com MaR2. Diante dos resultados observados, podemos concluir que estes lipídios possuem potencial terapêutico no tratamento tanto de doenças infecciosas, como a artrite séptica, quanto em contextos estéreis como a endometriose
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    Mediadores lipídicos pró-resolução em modelo de artrite crônica induzida por dióxido de titânio e em modelo agudo induzido por ânion superóxido : efeito analgésico e anti-inflamatório da resolvina d1 e resolvina d2 em camundongos
    (2023-02-24) Artero, Nayara Anitelli; Verri Júnior, Waldiceu Aparecido; Ferraz, Camila Rodrigues; Campos, Cassia Calixto de; Carvalho, Thacyana Teixeira de; Fattori, Victor
    A artrite é definida como doença crônica que pode vir a afetar as articulações. Acompanha formação de edema articular, dor, rigidez e deformidades. Diversos fatores podem induzir artrite como por exemplo o dióxido de titânio presente nas próteses articulares. Espécies reativas de oxigênio podem induzir processo inflamatório e dor através da estimulação de mediadores inflamatórios e sensibilização dos neurônios via ativação de canais iônicos, como receptor de potencial transitório vanilóide subtipo 1 (TRPV1). Os mediadores lipídicos especializados pró-resolução (MLPRs) são uma classe parcialmente definida por sua função de limitar o acúmulo de neutrófilos no tecido, regular citocinas pró-inflamatórias e estimular a fagocitose dos macrófagos. Atuam no desfecho do processo inflamatório, através de ações resolutivas, estimulando a liberação de óxido nítrico endotelial. Portanto, esse trabalho demonstrou os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios da RvD1 e RvD2 em modelo de artrite crônica induzida por TiO2 e em modelo agudo induzido por KO2. No modelo de TiO2, os camundongos Swiss machos (n=6 por grupo), foram estimulados com injeção intra-articular de 3 mg/ articulação de TiO2 para induzir artrite crônica e 24 horas depois foram tratados com RvD1 e RvD2 (1, 3, 10ng/ animal intraperitoneal [i.p]). A RvD1 na dose de 3 ng diminuiu a hiperalgesia mecânica e térmica, edema articular induzido e o recrutamento de leucócitos para a cavidade intra-articular. O tratamento com RvD1 reduziu o desequilíbrio das patas traseiras através do static weight bearing (SWB) e não apresentou danos toxicológicos no tratamento por 30 dias. A RvD2 na dose de 10 ng, diminuiu a hiperalgesia mecânica e térmica, o edema articular, danos histológicos e a migração induzida por TiO2. Reduziu o desequilíbrio das patas traseiras através do SWB, demonstrando sua ação analgésica. Para o modelo de KO2, utilizamos camundongos tratados com 3 doses de RvD2 [1, 3, 10ng/animal, i.p] ou veículo [1% etanol em salina, i.p], 30 minutos antes do estímulo inflamatório com KO2 [30 µg/animal, intraplantar (i.pl.)]. A hiperalgesia mecânica foi determinada por versão eletrônica. A hiperalgesia térmica foi através do teste de Hargreaves e placa quente. A dor manifesta foi avaliada pelo número de contorções abdominais, sacudidas da pata (flinches) e tempo de lambida expressos ao longo de 20 e 30 minutos. A migração leucocitária foi determinada a partir da contagem das células presentes no tecido plantar dos animais 7h após o estímulo. A presença da citocina IL-1b foi avaliada por ELISA. O tratamento com RvD2 foi capaz de diminuir hiperalgesia mecânica apresentando analgesia em todos os tempos, além de diminuir a hiperalgesia térmica.Houve redução nos comportamentos de dor espontânea como número de contorcções abdominais e sacudidas de patas, redução no tempo de lambida de pata. Ademais, observamos redução na produção da citocina IL-1b e o recrutamento de leucócitos no tecido plantar induzidos pelo KO2. Portanto a RvD1 e RvD2 são abordagens terapêuticas interessantes no contexto da dor articular crônica e inflamação aguda por KO2, demonstrando potencial efeito analgésico e anti-inflamatório em ambos os modelos.