Atividade e mecanismos de mediadores lipídicos pró-resolução em modelos de artrite séptica induzida por Staphylococcus aureus e endometriose em camundongos
Data
2024-03-26
Autores
Oliveira, Fernanda Soares Rasquel de
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Resumo
A artrite séptica é uma doença caracterizada pela inflamação articular causada frequentemente pela bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus. Após a colonização do líquido sinovial, há um intenso processo inflamatório que resulta na formação de edema, sensibilização neuronal e destruição do tecido articular. Já a endometriose é uma doença dependente de estrógeno, que cursa com dor abdominal debilitante, e afeta até 10% das mulheres em idade reprodutiva. O processo inflamatório exacerbado, alta inervação e angiogênese característicos das lesões endometrióticas são raízes para os principais sintomas. Para ambas as doenças, existe uma necessidade de alternativas terapêuticas eficazes com menos efeitos colaterais. Os mediadores lipídicos pró-resolução Maresina 1 (MaR1), Maresina 2 (MaR2) e Resolvina D2 (RvD2) são moléculas endógenas que contribuem para o controle da infecção e resolução da inflamação. Neste trabalho, avaliamos os efeitos da MaR1 e RvD2 em um modelo murino de artrite séptica, e da MaR2 em modelo de endometriose em camundongos. Para o modelo de artrite séptica, animais foram infectados com S. aureus (ATCC 6538) e tradados com MaR1 ou RvD2. O efeito do tratamento foi avaliado pela hiperalgesia mecânica, edema, desconforto articular, score clínico, destruição tecidual, migração leucocitária e controle da infecção. Em cultura celular, avaliamos a produção de citocinas e capacidade bactericida de macrófagos derivados da medula óssea (BMDM) infectados e tratados com MaR1 ou RvD2. Os resultados demonstram que os tratamentos com MaR1 ou RvD2 foram eficazes em reduzir a dor articular, edema, desconforto, destruição tecidual, e melhoraram o score clínico. Além disso, a migração de leucócitos e controle da proliferação bacteriana foram amenizados. O tratamento com MaR1 ou RvD2 aumentou a capacidade bactericida de macrófagos, reduzindo a produção de IL-1ß e TNF-a. Em conjunto, estes resultados demonstram que os mediadores pró-resolução MaR1 e RvD2 controlam a inflamação resultante da infecção por S. aureus, sem favorecer a proliferação bacteriana. Para avaliar o efeito do tratamento com MaR2 no modelo de endometriose, avaliamos a hiperalgesia mecânica, mudanças na preferência térmica (como indicativo de desconforto abdominal) e comportamentos de dor manifesta. Observamos também alterações de tamanho e características microscópicas das lesões endometrióticas, tipos celulares que compõe a lesão e a formação de fibrose. Foi feita análise da expressão de mRNA (bulk RNAseq), e níveis de citocinas pró-inflamatórias foram mensurados. O tratamento com MaR2 reduziu a hiperalgesia mecânica, dor espontânea, desconforto abdominal, tamanho das lesões e a área de fibrose. Células da cavidade peritoneal, microambiente das lesões, apresentaram expressão reduzida de mediadores inflamatórios após o tratamento com MaR2. O perfil de citocinas e quimiocinas na lesão, assim como a migração de leucócitos e a expressão de receptor de estrógeno a (ERa) foram atenuados no grupo tratado com MaR2. Diante dos resultados observados, podemos concluir que estes lipídios possuem potencial terapêutico no tratamento tanto de doenças infecciosas, como a artrite séptica, quanto em contextos estéreis como a endometriose
Descrição
Palavras-chave
MaR1, MaR2, RvD2, Artrite infecciosa, Hiperalgesia, Artrite, Resolvinas, Staphylococcus aureus