Marcadores moleculares relacionados ao sistema imunológico no câncer de mama feminino : papel de polimorfismos nos genes TGFB1, TGFBR2, IL7RA e APOBEC3B na susceptibilidade e apresentação clínica da doença
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Vitiello, Glauco Akelinghton Freire
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Resumo
Resumo: O câncer de mama (CM) é a neoplasia mais frequente e maior causa de mortalidade por câncer em mulheres no mundo, e apresenta-se como uma doença complexa e heterogênea, composta por diversos subtipos moleculares de relevância clínica Sua evolução depende de interações com o estroma, incluindo células imunológicas, e polimorfismos genéticos modulando o estroma do câncer de mama já foram associados à doença O presente trabalho contou com um total de 388 pacientes com CM e 45 mulheres livres de neoplasia que foram avaliadas quanto a polimorfismos funcionais nos genes IL7RA, TGFB1, TGFBR2 e APOBEC3B Além disso, os níveis plasmáticos da citocina TGFß1 foram quantificados em 113 pacientes com CM livres de tratamento, 44 pacientes com CM tratadas e em 184 pacientes livres de neoplasia e a expressão de TGFß1, TGFßRII e pSMAD2/3 no tecido tumoral foi avaliada por imunohistoquímica em 34 pacientes, todas genotipadas para os polimorfismos nos genes TGFB1 e TGFBR2 Os resultados demonstraram que o polimorfismo rs6897932 (Thr244Ile) de IL7RA foi associado à susceptibilidade a cânceres do subtipo triplo negativos, enquanto indicou menor estadiamento da doença nesse mesmo subgrupo; esse polimorfismo também foi associado a parâmetros de pior prognóstico em tumores HER2+ (maior proliferação celular, grau histopatológico e metástase em linfonodos) Com relação ao TGFB1, quatro variantes funcionais afetando a produção da citocina TGFß1 foram avaliadas (rs18468, rs18469, rs1847 e rs18471) e suas estruturas haplotípicas inferidas; haplótipos associados a maior produção de TGFß1 foram associadas a maior susceptibilidade a tumores do subtipo HER2+ e correlacionaram-se com parâmetros de pior prognóstico nesse mesmo subgrupo e em tumores triplo-negativos, mas indicaram menor proliferação celular em tumores luminal-A, enquanto variantes de baixa produção demonstraram o padrão oposto Com relação ao polimorfismo rs387465 (G-875A) do TGFBR2 os resultados demonstraram uma forte associação protetora contra o CM, especialmente do subtipo luminal-A, e uma correlação positiva com o grau histopatológico O haplótipo ACTG de TGFB1 indicou menores níveis de TGFB1 quando comparado ao haplótipo de referência (GCTG) em controles saudáveis, mas não em pacientes com CM Já a expressão de componentes da via de sinalização de TGFß no tecido tumoral não foi associada aos polimorfismos analisados, mas se associou a parâmetros de melhor prognóstico em tumores Luminal-B e sem mutação em p53 Tais resultados são consistentes com os efeitos paradoxais descritos para a sinalização pelo TGFß em CM atuando como supressor tumoral em tumores iniciais e pouco agressivos (como os luminais), mas induzindo a progressão de tumores mais agressivos (como os HER2+ e os triplo-negativos) Com relação à deleção de APOBEC3B não foi observada associação com a susceptibilidade a nenhum subtipo da doença, mas a deleção desse gene foi um fator protetor independente contra metástases em linfonodo no subtipo luminal-A Assim, os resultados descritos indicam associações subtipo-específicas para diversos genes relacionados ao sistema imune com a susceptibilidade e apresentação clínica do CM, e revelam marcadores promissores nessa doença
Descrição
Palavras-chave
Mamas, Câncer, Polimorfismo (Genética), Citocinas, Imunologia, Cancer, Genetic polymorphisms, Cytokines, Immunology, Breast