Marcadores moleculares relacionados ao sistema imunológico no câncer de mama feminino : papel de polimorfismos nos genes TGFB1, TGFBR2, IL7RA e APOBEC3B na susceptibilidade e apresentação clínica da doença

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dc.contributor.advisorWatanabe, Maria Angelica Ehara [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorVitiello, Glauco Akelinghton Freirept_BR
dc.contributor.bancaHerrera, Ana Cristina da Silva do Amaralpt_BR
dc.contributor.bancaAriza, Carolina Batistapt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Carlos Eduardo Coral dept_BR
dc.contributor.bancaSuzuki, Karen Brajão de Oliveirapt_BR
dc.contributor.coadvisorGuembarovski, Roberta Losi [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T11:45:48Z
dc.date.available2024-05-01T11:45:48Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa16.04.2020pt_BR
dc.description.abstractResumo: O câncer de mama (CM) é a neoplasia mais frequente e maior causa de mortalidade por câncer em mulheres no mundo, e apresenta-se como uma doença complexa e heterogênea, composta por diversos subtipos moleculares de relevância clínica Sua evolução depende de interações com o estroma, incluindo células imunológicas, e polimorfismos genéticos modulando o estroma do câncer de mama já foram associados à doença O presente trabalho contou com um total de 388 pacientes com CM e 45 mulheres livres de neoplasia que foram avaliadas quanto a polimorfismos funcionais nos genes IL7RA, TGFB1, TGFBR2 e APOBEC3B Além disso, os níveis plasmáticos da citocina TGFß1 foram quantificados em 113 pacientes com CM livres de tratamento, 44 pacientes com CM tratadas e em 184 pacientes livres de neoplasia e a expressão de TGFß1, TGFßRII e pSMAD2/3 no tecido tumoral foi avaliada por imunohistoquímica em 34 pacientes, todas genotipadas para os polimorfismos nos genes TGFB1 e TGFBR2 Os resultados demonstraram que o polimorfismo rs6897932 (Thr244Ile) de IL7RA foi associado à susceptibilidade a cânceres do subtipo triplo negativos, enquanto indicou menor estadiamento da doença nesse mesmo subgrupo; esse polimorfismo também foi associado a parâmetros de pior prognóstico em tumores HER2+ (maior proliferação celular, grau histopatológico e metástase em linfonodos) Com relação ao TGFB1, quatro variantes funcionais afetando a produção da citocina TGFß1 foram avaliadas (rs18468, rs18469, rs1847 e rs18471) e suas estruturas haplotípicas inferidas; haplótipos associados a maior produção de TGFß1 foram associadas a maior susceptibilidade a tumores do subtipo HER2+ e correlacionaram-se com parâmetros de pior prognóstico nesse mesmo subgrupo e em tumores triplo-negativos, mas indicaram menor proliferação celular em tumores luminal-A, enquanto variantes de baixa produção demonstraram o padrão oposto Com relação ao polimorfismo rs387465 (G-875A) do TGFBR2 os resultados demonstraram uma forte associação protetora contra o CM, especialmente do subtipo luminal-A, e uma correlação positiva com o grau histopatológico O haplótipo ACTG de TGFB1 indicou menores níveis de TGFB1 quando comparado ao haplótipo de referência (GCTG) em controles saudáveis, mas não em pacientes com CM Já a expressão de componentes da via de sinalização de TGFß no tecido tumoral não foi associada aos polimorfismos analisados, mas se associou a parâmetros de melhor prognóstico em tumores Luminal-B e sem mutação em p53 Tais resultados são consistentes com os efeitos paradoxais descritos para a sinalização pelo TGFß em CM atuando como supressor tumoral em tumores iniciais e pouco agressivos (como os luminais), mas induzindo a progressão de tumores mais agressivos (como os HER2+ e os triplo-negativos) Com relação à deleção de APOBEC3B não foi observada associação com a susceptibilidade a nenhum subtipo da doença, mas a deleção desse gene foi um fator protetor independente contra metástases em linfonodo no subtipo luminal-A Assim, os resultados descritos indicam associações subtipo-específicas para diversos genes relacionados ao sistema imune com a susceptibilidade e apresentação clínica do CM, e revelam marcadores promissores nessa doençapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Breast cancer (BC) is the most common cancer and the leading cause of cancer mortality in women worldwide, and shows up as a complex and heterogeneous disease, composed of several molecular subtypes of clinical relevance Its evolution depends on interactions with tumor stroma, which includes immune cells, and genetic polymorphisms modulating breast cancer microenvironment were associated with this disease The present thesis evaluated a total of 388 breast cancer patients and 45 cancer-free women for functional polymorphisms in the IL7RA, TGFB1, TGFBR2 and APOBEC3B genes, selected based on their relevance to breast cancer pathogenesis and on their potential to act both on neoplastic cells and modulate local immune microenvironment In addition, TGFß1 plasma levels were quantified in 113 treatment-free breast cancer patients, 44 patients with treated breast cancer, and 184 cancer-free patients, and the protein expression of TGFß1, TGFßRII and pSMAD2/3 in tumor tissue was evaluated by immunohistochemistry in 34 patients, all genotyped for TGFB1 and TGFBR2 polymorphisms Results have shown that IL7RA rs6897932 (Thr244Ile) polymorphism was associated with susceptibility to triple-negative BCs, while indicating lower disease staging in this same subgroup; this polymorphism was also associated with worse prognosis parameters in HER2+ tumors (higher cell proliferation, histopathological grade and presence of lymph node metastasis) Regarding TGFB1, four functional variants affecting TGFß1 production were evaluated (rs18468, rs18469, rs1847 and rs18471) and their haplotypic structures were inferred; haplotypes associated with higher TGFß1 production were associated with increased susceptibility to HER2+ cancers and correlated with worse prognosis parameters in this same subgroup and in triple-negative tumors, but indicated lower cell proliferation in luminal-A tumors; otherwise, low-production variants showed the opposite pattern Regarding the TGFBR2 rs387465 (G-875A) polymorphism, a strong protective association against breast cancer was found, especially for luminal-A subtype, and a positive correlation with histopathological grade was noted The TGFB1 ACTG haplotype was associated with lower TGFß1 levels when compared to the reference haplotype (GCTG) in healthy individuals, but not in BC patients The expression of TGFß1-signaling components in BC tissue otherwise was not associated with any polymorphism analyzed, but was associated with better prognostic parameters in Luminal-B and tumors without p53 mutations These results are largely consistent with the paradoxical effects of TGFß signaling in breast cancer, acting as a tumor suppressor in initial and mildly aggressive tumors (such as luminal BCs), but inducing progression of more aggressive cancers (such as HER2 + and triple-negative) Regarding APOBEC3B deletion, it was not associated with susceptibility to any breast cancer subtype However, it was an independent protective factor against lymph node metastases in luminal-A subtype Therefore, the results shown here point to subtype-specific associations between polymorphisms in immune-related genes and BC susceptibility and clinical presentation, and reveal promising markers for this diseasept_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/8937
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectMamaspt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectImunologiapt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.subjectImmunologypt_BR
dc.subjectBreastpt_BR
dc.titleMarcadores moleculares relacionados ao sistema imunológico no câncer de mama feminino : papel de polimorfismos nos genes TGFB1, TGFBR2, IL7RA e APOBEC3B na susceptibilidade e apresentação clínica da doençapt_BR
dc.typeTesept_BR

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