Análise da associação dos polimorfismos genéticos rs11568821, rs2227882, rs2227981 e rs10204525 gene PDCD1 e suas estruturas haplotípicas na imunopatogênese da covid-19
Data
2025-04-25
Autores
Moretto, Sarah Lott
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Resumo
A COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, pode causar infecções assintomáticas ou se manifestar com sintomas leves a graves. Esse amplo espectro sintomático pode ser explicado pelo intenso desequilíbrio na produção de citocinas pró- e anti-inflamatórias em pacientes com doença grave (“tempestade de citocinas”). A proteína de morte celular programada 1 (PD-1), expressa principalmente por linfócitos T, faz parte de um importante ponto de checagem da resposta imune efetora. Dentro deste contexto, o presente estudo teve por objetivo produzir um artigo de revisão bibliográfica sobre o eixo PD-1/PD-L1 em infecções virais e identificar variantes genéticas (SNPs) dos genes PDCD1 e CD274 já estudadas neste contexto, além de analisar as variantes genéticas rs11568821, rs2227982, rs2227981 e rs10204525 do gene PDCD1 em pacientes com COVID-19 leve, moderada e grave. Foi possível constatar, através do artigo de revisão, que existem somente dois estudos realizados em COVID-19 no que se refere a SNPs do gene PDCD1. Ademais, observamos que a maioria dos estudos que avaliam variantes genéticas do eixo PD-1/PD-L1 é feita em infecções pelos vírus HBV e HCV. O gene PDCD1 é mais investigado em relação a infecções virais do que o gene CD274, codificante para o PD-L1. Foram encontrados mais de 20 estudos com variantes no gene PDCD1, em comparação aos 5 estudos encontrados para o gene CD274. As infecções virais avaliadas foram semelhantes para ambos os genes, sendo elas infecções por citomegalovírus (CMV), vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV), vírus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1) e coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), sendo o gene CD274 avaliado somente nas últimas 4 infecções. Futuras investigações são necessárias para elucidar a influência de cara variante na expressão e função das proteínas PD-1 e PD-L1 no contexto de infecções virais crônicas e agudas. Prosseguindo com o artigo experimental, este foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa envolvendo seres humanos da Universidade Estadual de Londrina (CAAE 36247920.1.0000.5231). Os parâmetros sociodemográficos, comorbidades, assim como os sintomas mais comuns dos pacientes, foram analisados com relação à gravidade e desfecho da doença, a fim de se buscar potenciais marcadores de prognóstico para COVID-19. Trata-se de um estudo tipo caso-caso, em que pacientes com COVID-19 leve foram considerados controles, e pacientes com sintomas moderados e graves foram considerados grupo caso. As variantes genéticas foram avaliadas utilizando-se a técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR). A análise de associação dos polimorfismos genéticos indicou que os genótipos do SNP rs2227982 GA e AA (p=0.047) e alelo A (p=0.023) apresentaram diferença significativa na distribuição entre os grupos estudados. O alelo T do SNP rs11568821 (p=0.049) também teve diferença significativa na frequência entre o grupo de referência e os grupos casos. A análise de regressão logística multinomial identificou uma associação entre os modelos hereditários dominante (OR=2,657, IC=1,315-5,367, p=0,006) e superdominante (OR=2,411, IC=1,169-4,973, p=0,017) do rs2227982 e a COVID-19 moderada. Também encontramos uma associação entre o genótipo AA do rs2227981 sob o modelo genotípico (OR=2,172, IC=1,129-4,178, p=0,020) e o modelo recessivo (OR=1,904, IC=1,090-3,327, p=0,024) e a COVID-19 grave. Os modelos hereditários genotípicos para o genótipo CT (OR=1,825, IC=1,118-2,980, p=0,016), dominante (OR=1,707, IC=1,066-2,733, p=0,026) e superdominante (OR=1,816, IC=1,121-2,942, p=0,015) de rs10204525 mostraram correlação com a COVID-19 grave. Não foi observada nenhuma associação entre o polimorfismo rs11568821 e a gravidade da COVID-19, bem como com o desfecho da doença. A análise de inferência de haplótipos resultou em 12 haplótipos recorrentes na população estudada, sendo que suas distribuições entre os grupos foram significativamente diferentes (leve vs moderado: p=0.02; leve vs grave: p=0.02). Entretanto, nenhum modelo de hereditariedade dos cinco haplótipos mais frequentes se mostrou significativo na análise de associação com a gravidade e sobrevida dos pacientes com COVID-19. Este estudo se destaca por ser o primeiro a avaliar o SNP rs2227982 em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 e acometidos pela COVID-19. Os achados sobre os polimorfismos rs2227982, rs2227981 e rs10204525 contribuem para a busca por biomarcadores relacionados à COVID-19, enfatizando a importância de estudos multi-populacionais para a compreensão de como fatores genéticos podem influenciar na patogênese e desfecho da doença. Contudo, nossos resultados indicam que embora envolvidos na imunopatogênese da COVID-19, esses SNVs não estão independentemente associados à gravidade da doença ou mesmo à sobrevida dos indivíduos
Descrição
Palavras-chave
SARS-CoV-2, PD-1.3, PD-1.5, PD-1.6, PD-1.9, COVID-19, Polimorfismos genéticos, Imunopatogênese, PDCD1