Análise da associação dos polimorfismos genéticos rs11568821, rs2227882, rs2227981 e rs10204525 gene PDCD1 e suas estruturas haplotípicas na imunopatogênese da covid-19

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dc.contributor.advisorOliveira, Karen Brajão de
dc.contributor.authorMoretto, Sarah Lott
dc.contributor.bancaGuembarovski, Roberta Losi
dc.contributor.bancaGalhardi, Lígia Carla Faccin
dc.contributor.bancaSerpeloni, Juliana Mara
dc.contributor.bancaVitiello, Glauco Akelinghton Freire
dc.coverage.extent100 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-08-26T16:05:55Z
dc.date.available2026-08-26T16:05:55Z
dc.date.issued2025-04-25
dc.description.abstractA COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, pode causar infecções assintomáticas ou se manifestar com sintomas leves a graves. Esse amplo espectro sintomático pode ser explicado pelo intenso desequilíbrio na produção de citocinas pró- e anti-inflamatórias em pacientes com doença grave (“tempestade de citocinas”). A proteína de morte celular programada 1 (PD-1), expressa principalmente por linfócitos T, faz parte de um importante ponto de checagem da resposta imune efetora. Dentro deste contexto, o presente estudo teve por objetivo produzir um artigo de revisão bibliográfica sobre o eixo PD-1/PD-L1 em infecções virais e identificar variantes genéticas (SNPs) dos genes PDCD1 e CD274 já estudadas neste contexto, além de analisar as variantes genéticas rs11568821, rs2227982, rs2227981 e rs10204525 do gene PDCD1 em pacientes com COVID-19 leve, moderada e grave. Foi possível constatar, através do artigo de revisão, que existem somente dois estudos realizados em COVID-19 no que se refere a SNPs do gene PDCD1. Ademais, observamos que a maioria dos estudos que avaliam variantes genéticas do eixo PD-1/PD-L1 é feita em infecções pelos vírus HBV e HCV. O gene PDCD1 é mais investigado em relação a infecções virais do que o gene CD274, codificante para o PD-L1. Foram encontrados mais de 20 estudos com variantes no gene PDCD1, em comparação aos 5 estudos encontrados para o gene CD274. As infecções virais avaliadas foram semelhantes para ambos os genes, sendo elas infecções por citomegalovírus (CMV), vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV), vírus linfotrópico T humano tipo 1 (HTLV-1) e coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), sendo o gene CD274 avaliado somente nas últimas 4 infecções. Futuras investigações são necessárias para elucidar a influência de cara variante na expressão e função das proteínas PD-1 e PD-L1 no contexto de infecções virais crônicas e agudas. Prosseguindo com o artigo experimental, este foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa envolvendo seres humanos da Universidade Estadual de Londrina (CAAE 36247920.1.0000.5231). Os parâmetros sociodemográficos, comorbidades, assim como os sintomas mais comuns dos pacientes, foram analisados com relação à gravidade e desfecho da doença, a fim de se buscar potenciais marcadores de prognóstico para COVID-19. Trata-se de um estudo tipo caso-caso, em que pacientes com COVID-19 leve foram considerados controles, e pacientes com sintomas moderados e graves foram considerados grupo caso. As variantes genéticas foram avaliadas utilizando-se a técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR). A análise de associação dos polimorfismos genéticos indicou que os genótipos do SNP rs2227982 GA e AA (p=0.047) e alelo A (p=0.023) apresentaram diferença significativa na distribuição entre os grupos estudados. O alelo T do SNP rs11568821 (p=0.049) também teve diferença significativa na frequência entre o grupo de referência e os grupos casos. A análise de regressão logística multinomial identificou uma associação entre os modelos hereditários dominante (OR=2,657, IC=1,315-5,367, p=0,006) e superdominante (OR=2,411, IC=1,169-4,973, p=0,017) do rs2227982 e a COVID-19 moderada. Também encontramos uma associação entre o genótipo AA do rs2227981 sob o modelo genotípico (OR=2,172, IC=1,129-4,178, p=0,020) e o modelo recessivo (OR=1,904, IC=1,090-3,327, p=0,024) e a COVID-19 grave. Os modelos hereditários genotípicos para o genótipo CT (OR=1,825, IC=1,118-2,980, p=0,016), dominante (OR=1,707, IC=1,066-2,733, p=0,026) e superdominante (OR=1,816, IC=1,121-2,942, p=0,015) de rs10204525 mostraram correlação com a COVID-19 grave. Não foi observada nenhuma associação entre o polimorfismo rs11568821 e a gravidade da COVID-19, bem como com o desfecho da doença. A análise de inferência de haplótipos resultou em 12 haplótipos recorrentes na população estudada, sendo que suas distribuições entre os grupos foram significativamente diferentes (leve vs moderado: p=0.02; leve vs grave: p=0.02). Entretanto, nenhum modelo de hereditariedade dos cinco haplótipos mais frequentes se mostrou significativo na análise de associação com a gravidade e sobrevida dos pacientes com COVID-19. Este estudo se destaca por ser o primeiro a avaliar o SNP rs2227982 em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 e acometidos pela COVID-19. Os achados sobre os polimorfismos rs2227982, rs2227981 e rs10204525 contribuem para a busca por biomarcadores relacionados à COVID-19, enfatizando a importância de estudos multi-populacionais para a compreensão de como fatores genéticos podem influenciar na patogênese e desfecho da doença. Contudo, nossos resultados indicam que embora envolvidos na imunopatogênese da COVID-19, esses SNVs não estão independentemente associados à gravidade da doença ou mesmo à sobrevida dos indivíduos
dc.description.abstractother1COVID-19, caused by the SARS-CoV-2 virus, can lead to asymptomatic infections or manifest with mild to severe symptoms. This wide symptomatic spectrum may be explained by the intense imbalance in the production of pro- and anti-inflammatory cytokines in patients with severe disease (“cytokine storm”). Programmed cell death protein 1 (PD-1), mainly expressed by T lymphocytes, is part of an important checkpoint of the effector immune response. Within this context, the present study aimed to produce a literature review article on the PD-1/PD-L1 axis in viral infections and to identify genetic variants (SNPs) of the PDCD1 and CD274 genes already studied in this context, in addition to analyzing the genetic variants rs11568821, rs2227982, rs2227981, and rs10204525 of the PDCD1 gene in patients with mild, moderate, and severe COVID-19. It was possible to verify, through the review article, that only two studies conducted in COVID-19 refer to SNPs of the PDCD1 gene. Moreover, we observed that most studies evaluating genetic variants of the PD-1/PD-L1 axis are carried out in infections by the HBV and HCV viruses. The PDCD1 gene is more investigated in relation to viral infections than the CD274 gene, which encodes PD-L1. More than 20 studies involving variants in the PDCD1 gene were found, compared with 5 studies identified for the CD274 gene. The viral infections evaluated were similar for both genes, including infections by cytomegalovirus (CMV), human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1), hepatitis B virus (HBV) and C (HCV), human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), with the CD274 gene assessed only in the last four infections. Future investigations are needed to elucidate the influence of each variant on the expression and function of PD-1 and PD-L1 proteins in the context of chronic and acute viral infections. Proceeding with the experimental article, it was approved by the Ethics Committee for Research Involving Human Subjects of the State University of Londrina (CAAE 36247920.1.0000.5231). Sociodemographic parameters, comorbidities, as well as the most common symptoms of the patients, were analyzed with respect to disease severity and outcome in order to identify potential prognostic markers for COVID-19. This is a case-case study, in which patients with mild COVID-19 were considered controls, and patients with moderate and severe symptoms were considered the case group. The genetic variants were assessed using real-time polymerase chain reaction (qPCR). The association analysis of the genetic polymorphisms indicated that the genotypes GA and AA (p=0.047) of SNP rs2227982 and the A allele (p=0.023) showed a significant difference in distribution between the groups studied. The T allele of SNP rs11568821 (p=0.049) also showed a significant difference in frequency between the reference group and the case groups. Multinomial logistic regression analysis identified an association between the dominant (OR=2.657, CI=1.315–5.367, p=0.006) and superdominant (OR=2.411, CI=1.169–4.973, p=0.017) hereditary models of rs2227982 and moderate COVID-19. We also found an association between the AA genotype of rs2227981 under the genotypic model (OR=2.172, CI=1.129–4.178, p=0.020) and the recessive model (OR=1.904, CI=1.090–3.327, p=0.024) and severe COVID-19. The genotypic hereditary models for the CT genotype (OR=1.825, CI=1.118–2.980, p=0.016), dominant (OR=1.707, CI=1.066–2.733, p=0.026), and superdominant (OR=1.816, CI=1.121–2.942, p=0.015) models of rs10204525 showed correlation with severe COVID-19. No association was observed between the rs11568821 polymorphism and COVID-19 severity or disease outcome. Haplotype inference analysis resulted in 12 recurrent haplotypes in the studied population, with significantly different distributions between the groups (mild vs. moderate: p=0.02; mild vs. severe: p=0.02). However, none of the hereditary models of the five most frequent haplotypes were significant in the association analysis with severity and survival of patients with COVID-19. This study stands out as the first to evaluate the rs2227982 SNP in patients infected with SARS-CoV-2 and affected by COVID-19. The findings regarding the rs2227982, rs2227981, and rs10204525 polymorphisms contribute to the search for biomarkers related to COVID-19, emphasizing the importance of multi-population studies to understand how genetic factors may influence disease pathogenesis and outcome. However, our results indicate that although involved in the immunopathogenesis of COVID-19, these SNVs are not independently associated with disease severity or even with patient survival
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19610
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Patológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectSARS-CoV-2
dc.subjectPD-1.3
dc.subjectPD-1.5
dc.subjectPD-1.6
dc.subjectPD-1.9
dc.subjectCOVID-19
dc.subjectPolimorfismos genéticos
dc.subjectImunopatogênese
dc.subjectPDCD1
dc.subject.capesCiências Biológicas - Imunologia
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Imunologia
dc.subject.keywordsSARS-CoV-2
dc.subject.keywordsPD-1.3
dc.subject.keywordsPD-1.5
dc.subject.keywordsPD-1.6
dc.subject.keywordsPD-1.9
dc.subject.keywordsCOVID-19
dc.subject.keywordsGenetic polymorphisms
dc.subject.keywordsImmunopathogenesis
dc.subject.keywordsPDCD1
dc.titleAnálise da associação dos polimorfismos genéticos rs11568821, rs2227882, rs2227981 e rs10204525 gene PDCD1 e suas estruturas haplotípicas na imunopatogênese da covid-19
dc.title.alternativeAnalysis of the association of genetic polymorphisms of the pdcd1 gene and its haplotypic structures in the pathogenesis of covid-19
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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