Avaliação da atividade antitumoral e imunomoduladora da Trans-Chalcona e efeitos do tratamento sobre parâmetros de caquexia em modelo murino de câncer cervical
Data
2025-02-21
Autores
Silva, João Manoel De Sousa
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Resumo
O câncer do colo do útero ocorre pela infecção genital persistente por tipos oncogênicos do HPV. No Brasil, excluindo-se os casos de câncer de pele não melanoma, o câncer do colo do útero ocupa a 6ª posição dentre todos os tipos de câncer e, entre a população feminina, este ocupa a 3ª posição, tendo sido previstos 17.010 novos casos por ano, para o triênio 2023-2025. Existem, atualmente, alguns quimioterápicos que são utilizados no tratamento do câncer cervical. Entretanto, estes fármacos causam, com frequência, alta toxicidade às pacientes. Dessa forma, faz-se necessária a busca de novos fármacos que apresentem maior seletividade para as células tumorais, e que causem menos efeitos tóxicos. A Trans-Chalcona é um composto natural presente em diversas famílias de plantas. Ela é uma precursora da biossíntese de flavonóides, grupo de metabólitos secundários envolvidos em mecanismos de adaptação e defesa de plantas. Possui amplo espectro de ação biológica, tendo sua atividade anticâncer já sido bem discutida na literatura, frente à diferentes tipos de linhagens de células tumorais. Contudo, a atividade antitumoral da Trans- Chalcona em modelos in vivo é escassa. No presente estudo, investigamos a atividade antitumoral e imunomoduladora da Trans-Chalcona, bem como seu efeito sobre a caquexia associada ao câncer, em modelo animal de câncer cervical. Foram utilizados camundongos C57BL/6 isogênicos, fêmeas, com idade de 6 a 8 semanas, obtidas do biotério do Departamento de Ciências Patológicas. Nestas, foram inoculadas, na região dorsolateral, células TC-1 na concentração de 2x105 células/100 μl de meio RPMI. Quando o tumor se tornou palpável, os animais foram divididos, de forma aleatória, entre os diferentes grupos, sendo estes o Grupo Histopatologia e Imunomarcações (GHI), Grupo Homogenato do Tumor (GHT). Cada grupo possui 3 subgrupos, sendo estes o subgrupo Controle Veículo (CV), o qual foi tratado com tween 80 10% + salina (n=8); o subgrupo Trans-Chalcona (TCh), o qual foi tratado com a mesma, na dose de 30 mg/kg (n=8), e o subgrupo Controle Positivo (Cis), o qual foi tratado com a Cisplatina, na dose de 2 mg/kg (n=8). Ambos os grupos CV e TCh foram tratados durante 14 dias consecutivos, por via intraperitoneal. O grupo Cis foi tratado uma vez por semana, durante duas semanas. Ao final do tratamento, os animais foram anestesiados, em seguida foi realizada a eutanásia destes por deslocamento cervical, e os tumores, sangue e músculos gastrocnêmio esquerdo e direito destes foram coletados. Foram avaliados os parâmetros de volume tumoral e peso corporal ao longo do período de tratamento. Os tumores dos animais do grupo GHI foram direcionados para cortes histológicos, com os quais foi realizada coloração com hematoxilina e eosina para avaliação de scor patológico. Os tumores dos animais do grupo GHT foram direcionados para dosagem de citocinas dos perfis Th1, Th2 e Th17 por citometria de fluxo, dosagem de Óxido Nítrico, Ânion Superóxido, Malondialdeído, FRAP e ABTS para avaliar o estresse oxidativo no tumor. O sangue dos animais foi direcionado para dosagem de IL-6 e IFN-γ plasmáticos. Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade Estadual de Londrina, protocolo CEUA nº 015.2024. Ao fim dos experimentos, foi observado que o tratamento com a Trans-Chalcona promoveu inibição do crescimento tumoral de forma semelhante a cisplatina. Em elação à análise histopatológica, observou-se redução na vascularização no tecido tumoral. Quanto ao estresse oxidativo no microambiente tumoral, foi elucidado que o tratamento promoveu aumento dos níveis de ânion superóxido, de metabólitos do óxido nítrico e de malondialdeído, e diminuição do parâmetro de FRAP e uma tendência à diminuição do parâmetro de ABTS. Na avaliação da imunomodulação no microambiente tumoral, elucidou-se que o tratamento tanto com a TCh quanto com a Cis aumentou os níveis das citocinas IFN-γ e IL-17A, e reduziu os níveis das citocinas IL-4 e IL-6. Quanto aos efeitos sobre os parâmetros de caquexia, foi observado que ambos os tratamentos com a Trans-Chalcona e com a Cisplatina impediram a perda de peso e da massa muscular, promoveram redução dos níveis plasmáticos de IFN- γ e IL-6, reverteram a perda da força de preensão manual e a Trans-Chalcona atenuou a diminuição do consumo alimentar. De acordo com esses resultados, conclui-se que a Trans-Chalcona se mostra como um candidato promissor de fármaco antineoplásico para o tratamento de câncer do colo do útero associado ao HPV câncer cervical
Descrição
Palavras-chave
Câncer do Colo do Útero, Trans-Chalcona, Imunomodulação, Estresse Oxidativo, Caquexia