Envolvimento do óxido nítrico e do sistema renina-angiotensina nas disfunções cardiovasculares decorrentes do parkinsonismo por 6-hidroxidopamina em ratos
Data
2022-08-30
Autores
Jager, Lorena de
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Resumo
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum. Atualmente tem-se dado ênfase aos sintomas não-motores, mais especificamente no sistema cardiovascular: hipotensão postural, hipotensão pós-prandial, labilidade da pressão arterial, e, possivelmente, fadiga e intolerância ao exercício; devido ao seu comprometimento na qualidade de vida dos pacientes. Vários estudos têm mostrado o envolvimento do óxido nítrico (NO) nos processos que levam à neurodegeneração na DP, e o uso de inibidores da isoforma induzível da NO-sintase (iNOS) promove neuroproteção e atenua a queda de dopamina (DA) em modelos experimentais de parkinsonismo. Além disso, o NO também parece estar envolvido nas alterações cardiovasculares no parkinsonismo induzido por 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Do mesmo modo, estudos mostram que o aumento de angiotensina II (Ang II) pode levar ao aumento do estresse oxidativo, exacerbando o processo neurodegenerativo da DP e que o uso de inibidores da Ang II ou enzima conversora de angiontensina (ECA) se mostrou efetivo na proteção contra a redução dopaminérgica. Sendo assim, o objetivo foi avaliar os efeitos da inibição da iNOS e da Ang II na função cardiovascular e autonômica em animais submetidos ao parkinsonismo por 6-OHDA na substância negra pars compacta (SNpc), assim como esclarecer os mecanismos envolvidos na hiporreatividade à fenilefrina em anéis com endotélio nesses animais. Para isso, o estudo foi dividido em duas partes. No estudo 1: os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para microinfusão bilateral da neurotoxina 6-OHDA (6 mg/mL em 0,2% de ácido ascórbico em solução salina estéril) ou solução veículo para o grupo Sham. Do dia da estereotaxia até o dia da cateterização da artéria femoral, os animais receberam tratamento com inibidor da iNOS – S-methylisothiourea (SMT - 10 mg/kg – ip) ou solução salina (0,9% - ip). Os animais foram divididos em 4 grupos: Sham + veículo; Sham + tratamento; 6-OHDA + veículo e 6-OHDA + tratamento. Após 6 dias, foram submetidos a cateterização da artéria femoral e, 24h depois, o registro dos parâmetros basais cardiovasculares foi realizado. Em outro grupo de animais, o efeito da injeção endovenosa para o inibidor da iNOS – S-methylisothiourea - SMT (3 mg/kg – ip) durante os parâmetros dos registros cardiovasculares foi realizado após 7 dias da lesão bilateral por 6-OHDA. E, para investigar os mecanismos relacionados à hiporreatividade à fenilefrina, foi realizado o protocolo (grupo 6-OHDA e grupo Sham) da reatividade vascular da aorta após 7 dias da infusão bilateral de 6-OHDA ou veículo, no qual foram feitas curvas concentração-efeito cumulativas (CCEC) para fenilefrina (Fenil) na presença dos bloqueadores Nw-nitro-arginine-methyl-ester (L-NAME) (10-5 M), SMT (10-6 M) e indometacina (10-5 M). No estudo 2: os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para microinfusão bilateral de 6-OHDA. No dia da estereotaxia até o dia da cateterização da artéria femoral, os animais receberam um dos seguintes tratamentos: inibidor do recepetor da Ang II – Losartan (10mg/kg) ou água (gavagem); inibidor da ECA - Enalapril (10mg/kg) ou água (gavagem). Os animais foram divididos em 4 grupos: Sham+veículo; Sham+Tratamento; 6-OHDA+veículo e 6-OHDA+tratamento. Após 6 dias, foram submetidos a cateterização da artéria femoral e, 24h depois, o registro dos parâmetros basais cardiovasculares foi realizado. Em outro grupo de animais, o efeito da injeção endovenosa (inibidor da Ang II – Losartan (10mg/kg); inibidor da ECA - Enalapril (10mg/kg)) durante o registro dos parâmetros basais foi realizado após 7 dias de lesão bilateral por 6-OHDA. Os resultados do Estudo 1 confirmam a eficácia da lesão por 6-OHDA pela redução de DA nos animais 6-OHDA. No entanto, o tratamento com o SMT não foi capaz de reverter essa perda de DA. Em relação aos parâmetros basais, os valores de PAS e PAM são menores nos animais 6-OHDA em relação ao seu controle Sham, sem efeito do tratamento com SMT. Na análise da variabilidade da PAS, foi observado diminuição na variância, no componente VLFabs e no componente LFabs nos grupos 6-OHDA quando comparados aos seus controles, independente do tratamento com SMT. Também, foi observado que, após injeção endovenosa de SMT, houve aumento da PA e queda na FC, no entanto a resposta não foi diferente entre os grupos Sham e 6-OHDA. Na função vascular, ao investigarmos os mecanismos da hiporreatividade a fenilefrina, foi visto que a Rmáx à Fenil aumentou com à incubação com SMT, mostrando que possivelmente a via envolvida na hiporreatividade vascular dos animais com parkinsonismo é a iNOS. No estudo 2, nosso modelo de parkinsonismo foi comprovado pela diminuição dos níveis de DA no estriado dos animais lesados pela infusão de 6-OHDA após 7 dias. No entanto, tanto o tratamento com Losartan como o tratamento com Enalapril subsequente à lesão pela neurotoxina não mostraram proteção significativa contra a perda de DA na região do estriado. No protocolo de Losartan e Enalapril, há presença de alterações na análise do barorreflexo. E também redução na PAM e PAS após tratamento com Losartan e redução da PAS com o Enalapril. Também, em relação ao estresse oxidativo, foi observado aumento dos componentes pró-oxidantes no coração e aumento do ânion superóxido no grupo 6-OHDA. Na aorta torácica, foi observado diminuição do ânion superóxido no grupo 6-OHDA. Dessa forma, o conjunto dos resultados apresentados neste estudo sugerem que parte da disfunção cardiovascular em animais submetidos ao parkinsonismo por 6-OHDA possa ser periférica e ter a participação da iNOS endotelial e que a participação do SRA nas alterações cardiovasculares no parkinsonismo bilateral por 6-OHDA em ratos machos seja pequena e restrita à pressão arterial.
Descrição
Palavras-chave
Doença de parkinson, Alterações cardiovasculares, Reatividade vascular, Óxido nítrico sintase, S-methylisothiourea, Pressão arterial, Sistema-reninaangiontensina, Estresse oxidativo