Envolvimento do óxido nítrico e do sistema renina-angiotensina nas disfunções cardiovasculares decorrentes do parkinsonismo por 6-hidroxidopamina em ratos

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dc.contributor.advisorMartins-Pinge, Marli Cardoso
dc.contributor.authorJager, Lorena de
dc.contributor.bancaZanesco, Angeliza
dc.contributor.bancaSilva, Cristina Antoniali
dc.contributor.bancaUchoa, Ernane Torres
dc.contributor.bancaDias, Fernando Augusto Lavezzo
dc.contributor.coadvisorPinge Filho, Phileno
dc.coverage.extent103 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-07T19:20:32Z
dc.date.available2024-10-07T19:20:32Z
dc.date.issued2022-08-30
dc.description.abstractA doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum. Atualmente tem-se dado ênfase aos sintomas não-motores, mais especificamente no sistema cardiovascular: hipotensão postural, hipotensão pós-prandial, labilidade da pressão arterial, e, possivelmente, fadiga e intolerância ao exercício; devido ao seu comprometimento na qualidade de vida dos pacientes. Vários estudos têm mostrado o envolvimento do óxido nítrico (NO) nos processos que levam à neurodegeneração na DP, e o uso de inibidores da isoforma induzível da NO-sintase (iNOS) promove neuroproteção e atenua a queda de dopamina (DA) em modelos experimentais de parkinsonismo. Além disso, o NO também parece estar envolvido nas alterações cardiovasculares no parkinsonismo induzido por 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Do mesmo modo, estudos mostram que o aumento de angiotensina II (Ang II) pode levar ao aumento do estresse oxidativo, exacerbando o processo neurodegenerativo da DP e que o uso de inibidores da Ang II ou enzima conversora de angiontensina (ECA) se mostrou efetivo na proteção contra a redução dopaminérgica. Sendo assim, o objetivo foi avaliar os efeitos da inibição da iNOS e da Ang II na função cardiovascular e autonômica em animais submetidos ao parkinsonismo por 6-OHDA na substância negra pars compacta (SNpc), assim como esclarecer os mecanismos envolvidos na hiporreatividade à fenilefrina em anéis com endotélio nesses animais. Para isso, o estudo foi dividido em duas partes. No estudo 1: os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para microinfusão bilateral da neurotoxina 6-OHDA (6 mg/mL em 0,2% de ácido ascórbico em solução salina estéril) ou solução veículo para o grupo Sham. Do dia da estereotaxia até o dia da cateterização da artéria femoral, os animais receberam tratamento com inibidor da iNOS – S-methylisothiourea (SMT - 10 mg/kg – ip) ou solução salina (0,9% - ip). Os animais foram divididos em 4 grupos: Sham + veículo; Sham + tratamento; 6-OHDA + veículo e 6-OHDA + tratamento. Após 6 dias, foram submetidos a cateterização da artéria femoral e, 24h depois, o registro dos parâmetros basais cardiovasculares foi realizado. Em outro grupo de animais, o efeito da injeção endovenosa para o inibidor da iNOS – S-methylisothiourea - SMT (3 mg/kg – ip) durante os parâmetros dos registros cardiovasculares foi realizado após 7 dias da lesão bilateral por 6-OHDA. E, para investigar os mecanismos relacionados à hiporreatividade à fenilefrina, foi realizado o protocolo (grupo 6-OHDA e grupo Sham) da reatividade vascular da aorta após 7 dias da infusão bilateral de 6-OHDA ou veículo, no qual foram feitas curvas concentração-efeito cumulativas (CCEC) para fenilefrina (Fenil) na presença dos bloqueadores Nw-nitro-arginine-methyl-ester (L-NAME) (10-5 M), SMT (10-6 M) e indometacina (10-5 M). No estudo 2: os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para microinfusão bilateral de 6-OHDA. No dia da estereotaxia até o dia da cateterização da artéria femoral, os animais receberam um dos seguintes tratamentos: inibidor do recepetor da Ang II – Losartan (10mg/kg) ou água (gavagem); inibidor da ECA - Enalapril (10mg/kg) ou água (gavagem). Os animais foram divididos em 4 grupos: Sham+veículo; Sham+Tratamento; 6-OHDA+veículo e 6-OHDA+tratamento. Após 6 dias, foram submetidos a cateterização da artéria femoral e, 24h depois, o registro dos parâmetros basais cardiovasculares foi realizado. Em outro grupo de animais, o efeito da injeção endovenosa (inibidor da Ang II – Losartan (10mg/kg); inibidor da ECA - Enalapril (10mg/kg)) durante o registro dos parâmetros basais foi realizado após 7 dias de lesão bilateral por 6-OHDA. Os resultados do Estudo 1 confirmam a eficácia da lesão por 6-OHDA pela redução de DA nos animais 6-OHDA. No entanto, o tratamento com o SMT não foi capaz de reverter essa perda de DA. Em relação aos parâmetros basais, os valores de PAS e PAM são menores nos animais 6-OHDA em relação ao seu controle Sham, sem efeito do tratamento com SMT. Na análise da variabilidade da PAS, foi observado diminuição na variância, no componente VLFabs e no componente LFabs nos grupos 6-OHDA quando comparados aos seus controles, independente do tratamento com SMT. Também, foi observado que, após injeção endovenosa de SMT, houve aumento da PA e queda na FC, no entanto a resposta não foi diferente entre os grupos Sham e 6-OHDA. Na função vascular, ao investigarmos os mecanismos da hiporreatividade a fenilefrina, foi visto que a Rmáx à Fenil aumentou com à incubação com SMT, mostrando que possivelmente a via envolvida na hiporreatividade vascular dos animais com parkinsonismo é a iNOS. No estudo 2, nosso modelo de parkinsonismo foi comprovado pela diminuição dos níveis de DA no estriado dos animais lesados pela infusão de 6-OHDA após 7 dias. No entanto, tanto o tratamento com Losartan como o tratamento com Enalapril subsequente à lesão pela neurotoxina não mostraram proteção significativa contra a perda de DA na região do estriado. No protocolo de Losartan e Enalapril, há presença de alterações na análise do barorreflexo. E também redução na PAM e PAS após tratamento com Losartan e redução da PAS com o Enalapril. Também, em relação ao estresse oxidativo, foi observado aumento dos componentes pró-oxidantes no coração e aumento do ânion superóxido no grupo 6-OHDA. Na aorta torácica, foi observado diminuição do ânion superóxido no grupo 6-OHDA. Dessa forma, o conjunto dos resultados apresentados neste estudo sugerem que parte da disfunção cardiovascular em animais submetidos ao parkinsonismo por 6-OHDA possa ser periférica e ter a participação da iNOS endotelial e que a participação do SRA nas alterações cardiovasculares no parkinsonismo bilateral por 6-OHDA em ratos machos seja pequena e restrita à pressão arterial.
dc.description.abstractother1Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. Currently, emphasis has been given to non-motor symptoms, more specifically in the cardiovascular system: postural hypotension, postprandial hypotension, blood pressure lability, and possibly fatigue and exercise intolerance; due to its commitment to the quality of life of patients. Several studies have shown the involvement of nitric oxide (NO) in the processes that lead to neurodegeneration in PD, and the use of inhibitors of the inducible isoform of NO-synthase (iNOS) promotes neuroprotection and attenuates the dopamine (DA) loss in experimental models of parkinsonism. In addition, NO also appears to be involved in cardiovascular changes in 6-hydroxydopamine (6-OHDA) induced parkinsonism. Moreover, studies show that the increase in angiotensin II (Ang II) can lead to increased oxidative stress, exacerbating the neurodegenerative process of PD and that the use of Ang II or angiotensina converting enzyme (ACE) inhibitors has been shown to be effective in protecting against dopaminergic reduction. Therefore, the aim ve was to evaluate the effects of iNOS and Ang II inhibition on cardiovascular and autonomic function in animals subjected to parkinsonism by 6-OHDA in the substantia nigra pars compacta (SNpc), as well as to clarify the mechanisms involved in hyporeactivity to phenylephrine in rings with endothelium in these animals. For this, the study was divided into two parts. In study 1: the animals underwent stereotaxic surgery for bilateral microinfusion of the neurotoxin 6-OHDA (6 mg/mL in 0.2% ascorbic acid in sterile saline solution) or vehicle solution for the Sham group. On the day of stereotaxis until the day of femoral artery catheterization, the animals received treatment with an iNOS inhibitor – S-methylisothiourea (SMT - 10 mg/kg – ip) or saline solution (0.9% - ip). The animals were divided into 4 groups: Sham+vehicle; Sham+treatment; 6-OHDA+vehicle and 6-OHDA+treatment. After 6 days, they underwent catheterization of the femoral artery and, 24 hours later, the recording of baseline cardiovascular parameters was performed. In another group of animals, the effect of intravenous injection on MAP and HR for the iNOS inhibitor – S-methylisothiourea - SMT (3 mg/kg – ip) was performed 7 days after bilateral 6-OHDA lesion. And, to investigate the mechanisms related to hyporeactivity to phenylephrine, the protocol (6-OHDA group and Sham group) of vascular reactivity of the aorta after 7 days of bilateral infusion of 6-OHDA or vehicle was performed, in which cumulative concentration-effect curves (CCEC) for phenylephrine (Phenyl) in the presence of Nw-nitro-arginine-methyl-ester (L-NAME) (10-5 M), SMT (10-6 M) and indomethacin (10- 5 M). In study 2: the animals underwent stereotaxic surgery for bilateral microinfusion of 6-OHDA. On the day of stereotaxis until the day of femoral artery catheterization, the animals received one of the following treatments: Ang II inhibitor – Losartan (10mg/kg) or water (gavage); ACE inhibitor - Enalapril (10mg/kg) or water (gavage). The animals were divided into 4 groups: Sham+vehicle; Sham+treatment; 6-OHDA+vehicle and 6-OHDA+treatment. After 6 days, they underwent catheterization of the femoral artery and, 24 hours later, the recording of baseline cardiovascular parameters was performed. In another group of animals, the effect of intravenous injection for the following inhibitors: Ang II inhibitor – Losartan (10mg/kg); ACE inhibitor - Enalapril (10mg/kg) was performed 7 days after stereotaxic surgery for bilateral infusion of 6-OHDA:. The results of sttudy 1 confirm the efficacy of 6-OHDA injury by reducing DA in 6-OHDA animals. However, treatment with SMT was not able to reverse the loss of DA. In relation to baseline parameters, SBP and MAP values are lower in 6-OHDA animals compared to their Sham control, with no effect of treatment with SMT. In the analysis of SBP variability, a decrease in variance, VLFabs component and LFabs component was observed in the 6-OHDA groups when compared to their controls, regardless of treatment with SMT. It was also observed that, after intravenous injection of SMT, there was an increase in BP and a decrease in HR, however the response was not different between the Sham and 6-OHDA groups. In vascular function, when investigating the mechanisms of hyporeactivity to phenylephrine, it was seen that the Rmax to Phenyl increased with incubation with SMT, showing that possibly iNOS could be involved in the vascular hyporeactivity of animals with parkinsonism. In study 2, our model of parkinsonism was confirmed by the decrease in DA levels in the striatum after 7 days of 6-OHDA lesion. However, both treatment with Losartan and treatment with Enalapril did not show significant protection against loss of DA in the striatal region. In the Losartan and Enalapril protocol, there are alterations in the baroreflex analysis. And also reduction in MAP and SBP after treatment with Losartan and reduction in SBP with Enalapril. Also, in relation to oxidative stress, an increase in the pro-oxidant components in the heart and an increase in the superoxide anion in the 6-OHDA group was observed. In the thoracic aorta, a decrease in superoxide anion was observed in the 6-OHDA group. Thus, the set of results presented in this study suggest that part of the cardiovascular dysfunction in animals submitted to 6-OHDA parkinsonism may be peripheral and have the participation of endothelial iNOS and that the participation of the RAS in the cardiovascular alterations in bilateral parkinsonism by 6-OHDA in male rats is small and restricted to blood pressure.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17930
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Fisiológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.subjectDoença de parkinson
dc.subjectAlterações cardiovasculares
dc.subjectReatividade vascular
dc.subjectÓxido nítrico sintase
dc.subjectS-methylisothiourea
dc.subjectPressão arterial
dc.subjectSistema-reninaangiontensina
dc.subjectEstresse oxidativo
dc.subject.capesCiências Biológicas - Fisiologia
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Fisiologia
dc.subject.keywordsParkinson's disease
dc.subject.keywordsCardiovascular changes
dc.subject.keywordsVascular reactivity
dc.subject.keywordsNitric oxide synthase
dc.subject.keywordsS-methylisothiourea
dc.subject.keywordsBlood pressure
dc.subject.keywordsRenin-angiontensin system
dc.subject.keywordsOxidative stress
dc.titleEnvolvimento do óxido nítrico e do sistema renina-angiotensina nas disfunções cardiovasculares decorrentes do parkinsonismo por 6-hidroxidopamina em ratos
dc.title.alternativeInvolvement of nitric oxide and the renin-angiotensin system in cardiovascular disorders resulting from 6-hydroxydopamine parkinsonism in rats
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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