01 - Doutorado - Multicêntrico em Ciências Fisiológicas

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Alterações cardiovasculares e autonômicas no parkinsonismo induzido por 6-OHDA em ratos
Ariza, Deborah; Pinge, Marli Cardoso Martins [Orientador]; Fazan Junior, Rubens; Crestani, Carlos Cesar; Barbosa, Décio Sabbatini; Ceravolo, Graziela Scalianti
Resumo: A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada, principalmente, por sinais motores Entretanto, sinais não-motores, também, acometem e diminuem a qualidade de vida dos pacientes com DP Dentre esses sinais não-motores, estão os distúrbios cardiovasculares, que podem ser decorrentes do acometimento tanto do sistema nervoso central quanto de vias periféricas do sistema nervoso autônomo Apesar de muitas especulações, a fisiopatologia das complicações cardiovasculares ainda não está bem elucidada Visto isso e a escassez de trabalhos em modelos animais, faz-se importante o estudo das variáveis cardiovasculares, para que se possa investigar os mecanismos neurobiológicos e contribuir para novos achados nas disfunções cardiovasculares relacionadas com o parkinsonismo No presente trabalho, investigamos a função cardiovascular, avaliando a modulação autonômica, os reflexos cardiovasculares (barorreflexo e quimiorreflexo) e a reatividade vascular ao agonista alfa1-adrenérgico em aorta, de um modelo animal de parkinsonismo, induzido pela infusão bilateral da toxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) na substância negra parte compacta (SNpc) Os resultados mostraram que os animais induzidos ao parkinsonismo apresentaram menor pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) em comparação aos animais controle Foi também demonstrado que os animais lesados apresentaram uma menor variabilidade da pressão arterial, a qual decorreu de redução na variância e na potência do componente de baixa frequência (do inglês, LF) do espectro da PA, assim indicando uma redução na modulação simpática vascular e alterações na atividade conjunta vagal e simpática sobre o coração Além disso, o tratamento intravenoso com um antagonista a-adrenérgico (prazosin) causou respostas depressoras reduzidas nos animais lesados, assim, reforçando as evidências de um tônus simpático reduzido para a pressão arterial O presente trabalho, também, mostrou que, depois da ativação do barorreflexo pela infusão de agonista seletivo dos adrenoceptores a1 - fenilefrina (FE) e de infusão de doador de oxido nítrico - nitroprussiato de sódio (NPS) o índice de sensibilidade barorreflexa não se mostrou alterado entre os grupos, no entanto, ocorreu um maior aumento na PA quando estimulados com FE e maior taquicardia quando estimulado com NPS nos animais 6-OHDA Após ativação dos quimiorreceptores periféricos por meio de injeção de KCN (hipóxia citotóxica), ocorreu uma maior resposta pressórica e bradicárdica nos animais lesados bilateralmente com 6-OHDA Além disso, o presente trabalho buscou investigar a reatividade vascular na aorta dos animais induzidos ao parkinsonismo por 6-OHDA, e os resultados mostram hiporreatividade ao agonista adrenérgico FE, provavelmente por mecanismo dependente do endotélio Assim, a diminuição do tônus simpático no parkinsonismo induzido em ratos por 6-OHDA, parece estar relacionada com a hiporresponsividade a-adrenérgica nos vasos sanguíneos Dessa forma, os resultados do presente trabalho fornecem evidências de um comprometimento autonômico e cardiovascular nos animais submetidos à lesão bilateral por infusão de 6-OHDA na SNpc
Efeitos do bloqueio seletivo do óxido nítrico e terapia antioxidante em parâmetros cardiovasculares, autonômicos e inflamatórios de ratos com obesidade induzida pelo glutamato monossódico
Cunha, Natalia Veronez da; Pinge, Marli Cardoso Martins [Orientador]; Fazan Junior, Rubens; Panis, Carolina; Cravo, Sérgio Luiz Domingues; Ceravolo, Graziela Scalianti; Bendhack, Lusiane Maria [Coorientadora]
Resumo: O objetivo deste estudo foi avaliar nos animais controle (CTR) e com obesidade induzida por glutamato monossódico (MSG) o efeito da inibição da produção enzimática do óxido nítrico (NO) e terapia antioxidante com vitamina C sobre parâmetros cardiovasculares, autonômicos e perfil de estresse oxidativo; além de verificar a produção de NO e espécies reativas de oxigênio (EROs) em células endoteliais aórticas isoladas A obesidade foi induzida pela administração intradérmica de 4 mg/g de peso corporal de MSG ou salina equimolar nos 5 primeiros dias de vida de ratos Wistar A pressão arterial média, frequência cardíaca e análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram avaliadas após o tratamento com L-NAME (2 mg/kg) ou aminoguanidina (5mg/kg) ou salina ,9%, via intra peritoneal por 3 dias, ou tratamento com vitamina C (5mg/kg) ou veículo (água destilada) por gavagem durante 21 dias Adicionalmente, o perfil de estresse oxidativo foi avaliado através do TRAP e a lipoperoxidação plasmática Também foram avaliados os níveis de prostaglandinas Células endoteliais isoladas da aorta de ratos MSG e CTR foram avaliadas por citometria de fluxo pela intensidade de fluorescência (IF) emitida pela sonda sensível ao NO (DAF-2DA) e sensível a EROs (DHE), em condição basal e sob estímulo com acetilcolina (ACh) Ratos MSG apresentaram hipertensão arterial em comparação com os animais CTR, que foi atenuada com o tratamento antioxidante Pela VFC, nenhuma diferença foi encontrada na análise da pressão arterial sistólica entre ratos CTR e MSG Já na análise do intervalo de pulso, a obesidade induzida por MSG promoveu aumento do componente LF e diminuição no componente HF nas unidades normalizadas e aumento na razão LF/HF, que foram retificados pelos tratamentos com antioxidante e aminoguanidina Animais MSG apresentaram altos níveis plasmáticos de lipoperoxidação revertidos pelos diferentes tratamentos e aumento dos níveis plasmáticos de prostaglandinas, atenuados por L-NAME e aminoguanidina tanto no grupo CTR quanto MSG Não houve diferença no TRAP entre animais MSG e CTR, mesmo após tratamento antioxidante Em células endoteliais da aorta de ratos CTR a IF basal para o DAF foi maior do que em MSG Em ambos os grupos, a ACh aumentou a IF para o DAF em relação ao basal, no entanto esses valores foram menores em animais MSG Contrariamente, a IF basal para o DHE foir maior nos animais MSG Entretanto, a ACh aumentou a IF para DHE nos animais CTR e reduziu em animais MSG Nossos resultados sugerem que a diminuição da produção de NO através da NO sintase endotelial em ratos MSG pode contribuir para o aumento da pressão arterial devido à menor biodisponibilidade de NO e aumentou da produção de EROs nas células endoteliais, ambos conduzindo a um aumento da atividade simpática Além disso, a inflamação e o estresse oxidativo sistêmicos presente nesse modelo também podem contribuir para esse aumento da atividade simpática A terapia antioxidante com vitamina C pode melhorar vários aspectos da disfunção cardiovascular, no entanto, estudos futuros ainda devem ser projetados para melhor definir o agente e dose antioxidante a ser avaliada em humanos obesos
Efeitos do estrógeno sobre aspectos cardiovasculares, autonômicos e oxidativos de ratas endotoxêmicas : papel do óxido nítrico
De Paula, Jaqueline Costa Castardo; Pinge, Marli Cardoso Martins [Orientador]; Zanesco, Angelina; Kwasniewski, Fábio Henrique; Gomes, Gislaine Garcia Pelosi; Gerardin, Daniela Cristina Ceccatto
Resumo: A função cardiovascular apresenta diferenças relacionadas ao sexo A modulação autonômica cardíaca é responsiva aos níveis de hormônios ovarianos, e o estrógeno aumenta a biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) Considerando as diferenças entre gêneros nos processos patológicos, fêmeas apresentam menor susceptibilidade à sepse e maior taxa de sobrevivência Contudo, poucos estudos avaliaram a importância do estrógeno em fêmeas nas respostas cardiovasculares, autonômicas e em parâmetros oxidativos antes e no início da endotoxemia Dessa forma, o presente estudo teve como objetivo geral investigar aqueles parâmetros em ratas adultas jovens não anestesiadas, na endotoxemia induzida por lipopolissacarídio (LPS) Em paralelo, as vias constitutiva e induzível da enzima óxido nítrico sintase (NOS) também foram avaliadas, cNOS e iNOS, respectivamente Avaliou-se as respostas cardiovasculares em fêmeas no estro (SHAM), comparadas às ovariectomizadas (OVX) ou OVX tratadas com estradiol (OVX+E) Efetuou-se a análise espectral da variabilidade da pressão sistólica (VPS) e da frequência cardíaca (VFC), bem como a análise do barorreflexo espontâneo Foram medidos e comparados os níveis de óxido nítrico (NO), capacidade antioxidante total (TRAP), hidroperóxidos de lipídios (LOOH) e a atividade da paraoxonase 1 (PON1), no plasma dos animais experimentais, tratados previamente com L-nitro-arginina-metil-éster (L-NAME), S-Metilisotiouréia (SMT) ou salina Para isto, ratas Wistar (22 a 27 g), 8 semanas após a ovariectomia, com ou sem tratamento com estradiol 1mg/Kg/dia, ou falsa OVX (SHAM), foram submetidas à cateterização da artéria e veia femurais e, após 24 horas, tiveram avaliados os parâmetros cardiovasculares antes e após a injeção de LPS (5mg/Kg, IV), precedida por injeção de salina (,9%), L-NAME (1mg/Kg), ou SMT (3 mg/Kg) 2 horas após o LPS, foram colhidas amostras de plasma para medida de níveis de nitrito, LOOH, TRAP e atividade da PON1 No estado basal, a OVX causou redução da SBR, juntamente com aumentos na VPS e do seu componente de baixa frequência na análise espectral (LF) O tratamento com estradiol não preveniu os efeitos da OVX sobre a VPS, promoveu pouca melhora na sensibilidade barorreflexa (SBR), e gerou maior frequência cardíaca (FC) nos animais Após 2 horas de registro pressórico, as ratas que receberam salina apresentaram redução da SBR Tanto a via constitutiva quanto a induzível mostraram-se importantes no controle pressórico das fêmeas dos três grupos, após 2 horas O L-NAME promoveu aumento da PAM e redução do LF da VPS, sendo o aumento da pressão arterial média (PAM) menor nas OVX, que também apresentaram redução da atividade da PON1 A diminuição da atividade da PON1 pelo L-NAME foi prevenida nas OVX+E A SMT promoveu aumento da PAM e do LF da VPS nos três grupos experimentais, e as OVX+E apresentaram menores níveis de NO que as OVX Assim, do ponto de vista fisiológico, o estradiol mostra-se importante para a manutenção cardiovascular das fêmeas, porém não preveniu o aumento da modulação simpática As NOS parecem exercer funções opostas sobre o sistema nervoso autônomo e, bioquimicamente, enquanto as cNOS contribuem à manutenção da atividade da PON1 em ratas OVX, a iNOS mantém os níveis de NO nas ratas OVX+E Após 2 horas de LPS, as ratas responderam com manutenção da PAM, taquicardia, maior VPS, e SBR reduzida O pré-tratamento com L-NAME fez com que as ratas dos 3 grupos apresentassem queda da PAM após 2 horas de administração do LPS, com redução do LF da VPS e taquicardia As OVX+E apresentam aumento da PON1 após L-NAME-LPS, em comparação com as OVX De modo geral, a SMT fez com que as fêmeas dos 3 grupos respondessem igualmente a 2 horas de endotoxemia, com maior LF da VPS, taquicardia, aumento do LFnu da VFC, da razão LF/HF, e redução da SBR Os 3 grupos também apresentaram aumento da TRAP ao LPS quando pré-tratados com SMT, enquanto as OVX+E apresentaram redução do LOOH As SHAM apresentaram menores níveis de NO após o LPS quando pré-tratadas com L-NAME ou SMT, em comparação com o pré-tratamento com salina Os dados de inibição das vias constitutiva e induzível da NOS na endotoxemia sugerem que as cNOS seriam responsáveis pela proteção contra a hipotensão, enquanto a iNOS, seria responsável pela inibição simpática e pelo consumo das reservas antioxidantes das fêmeas na endotoxemia, independente dos hormônios ovarianos Mais estudos mostram-se necessários ao entendimento das relações entre a atividade da PON1, as NOS e os níveis de estradiol, em estados fisiológicos e patológicos
Envolvimento da neurotransmissão gabaérgica e glutamatérgica no núcleo paraventricular do hipotálamo em parâmetros cardiovasculares e autonômicos de ratos induzidos ao parkinsonismo por 6-hidroxidopamina
Amorim, Eric Diego Turossi; Pinge, Marli Cardoso Martins [Orientador]; Dias, Daniel Penteado Martins; Estanislau, Célio Roberto; Gomes, Gislaine Garcia Pelosi; Uchôa, Ernane Torres
Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva que se manifesta clinicamente após atingir um estágio patológico avançado Além dos sinais motores, os pacientes com DP apresentam alterações cardiovasculares e autonômicas Dados recentes mostraram que ratos induzidos ao parkinsonismo pela administração de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) na substância negra pars compacta (SNpc) apresentaram menor pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC), e redução da modulação simpática O núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) é um local importante para o controle autonômico e cardiovascular em situações fisiológicas e patológicas, e as neurotransmissões gabaérgica e glutamatérgica possuem um papel fundamental nesse controle Desta forma, avaliou-se a participação da neurotransmissão mediada pelos receptores GABAA e NMDA no PVN no controle cardiovascular, autonômico e baroreflexo de ratos induzidos ao parkinsonismo por 6-OHDA Ratos Wistar foram submetidos a implante de cânulas-guia direcionadas ao PVN e a toxina 6-OHDA ou solução salina estéril foi administrada bilateralmente no SNpc Após 6 dias, foi realizado o cateterismo da artéria femoral e 24 horas após recuperação do cateterismo, foram realizados os registros dos parâmetros cardiovasculares dos animais não anestesiados Os valores basais da PAM e FC dos ratos lesados com 6-OHDA (99 ± 3 mmHg, 291 ± 4 bpm) mostraram-se reduzidos quando comparados ao grupo SHAM (111 ± 6 mmHg, 35 ± 4 bpm) A administração de bicuculina (antagonista dos receptores GABAA) no PVN promoveu um aumento na PAM e FC no grupo sham e acentuou os aumentos de PAM e FC no grupo 6-OHDA, bem como acentuou o aumento da modulação simpática no grupo 6-OHDA A administração de muscimol (agonista dos receptores GABAA) ou NBQX (antagonista dos receptores não-NMDA) no PVN não promoveu alterações cardiovasculares e autonômicas em ambos os grupos Já a microinjeção bilateral de LY235959 (antagonista dos receptores NMDA) no PVN do grupo sham não induziu alterações cardiovasculares, mas diminuiu a PAM e a FC no grupo 6-OHDA, bem como reduziu a modulação autonômica no grupo 6-OHDA Os resultados sugerem que as alterações cardiovasculares e autonômicas observadas nos animais 6-OHDA são decorrentes do aumento do tônus gabaérgico no PVN e que através dos receptores glutamatérgicos NMDA no PVN, a neurotransmissão glutamatérgica está envolvida nesta modulação Do mesmo modo, os resultados sugerem que através de sua ligação aos receptores NMDA, o glutamato promove uma maior ativação do sistema nervoso simpático pelo PVN e participa da manutenção da PAM e da FC em animais induzidos ao parkinsonismo por 6-OHDA
Participação dos hormônios ovarianos no perfil cardiovascular, autonômico e inflamatório em ratas obesas
Porcari, Fernanda Carolina de Campos; Pinge, Marli Cardoso Martins [Orientador]; Gomes, Gislaine Garcia Pelosi; Fernandes, Glaura Scantamburlo Alves; Grassiolli, Sabrina; Uchôa, Ernane Torres
Resumo: Com o envelhecimento, o risco de doenças cardiovasculares (DCVs) é maior no sexo feminino, devido principalmente à interrupção na produção dos hormônios ovarianos e é intensificado quando em conjunto à obesidade O estradiol é enfatizado como um agente cardioprotetor e o uso de terapia hormonal tem sido sugerido como estratégia para prevenção de DCVs em mulheres, mas esta conduta permanece controversa quanto ao papel benéfico ou maléfico ao organismo feminino Dessa forma, o objetivo deste estudo foi de investigar os efeitos da ausência hormonal ovariana e do tratamento com estradiol, sobre parâmetros cardiovasculares, autonômicos e inflamatórios de ratas induzidas a obesidade com glutamato monossódico (MSG) Este trabalho foi realizado em duas partes, no qual foram utilizadas ratas Wistar adultas e divididas em 4 grupos para cada etapa Parte 1 Grupos: não obesas não ovariectomizadas (CTR SHAM); não obesas ovariectomizadas (CTR OVX); obesas não ovariectomizadas (MSG SHAM); obesas ovariectomizadas (MSG OVX) Parte 2 Grupos: não obesas ovariectomizadas tratadas com óleo de amêndoas (CTR OL); não obesas ovariectomizadas tratadas com estradiol (CTR ESTR); obesas ovariectomizadas tratadas com óleo de amêndoas (MSG OL); obesas ovariectomizadas tratadas com estradiol (MSG ESTR) A obesidade foi induzida pela administração intradérmica de 4 mg/g de peso corporal de MSG ou salina equimolar nos 5 primeiros dias de vida de ratas Em todos os grupos a OVX ou falsa OVX foram realizadas aos 75 dias de vida das ratas O tratamento com estradiol (1mg/kg animal) ou seu veículo (óleo de amêndoas) foram realizados durante 8 semanas após a OVX Após as 8 semanas todas as ratas foram submetidas à cateterização da artéria femoral para a monitorização da pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (FC) e submetidas à eutanásia para a coleta do encéfalo, coração, rins, aorta, útero, tíbia, tecido adiposo retroperitoneal e coleta do plasma Os resultados da parte 1 do estudo mostraram que as ratas CTR OVX apresentaram maior peso corporal em relação as CTR SHAM O peso do tecido adiposo retroperitoneal, foi maior nas ratas MGSs OVX e não OVX comparados aos respectivos controles O peso uterino das ratas OVX tanto MSG e CTR foram menores do que das ratas não OVX A frequência cardíaca (FC) das ratas MSGs foram maiores comparadas com as CTRs A análise espectral do intervalo de pulso (IP) no grupo MSG OVX obteve elevação do LF, e diminuição do HF Em relação ao óxido nítrico (NO), houve aumento nos rins no grupo CTR OVX e diminuição no MSG OVX em relação ao CTR OVX No entanto, no coração diminuiu no CTR OVX e MSG OVX comparados ao CTR SHAM e MSG SHAM No plasma, a concentração de NO foi maior no grupo MSG OVX quando comparado ao MSG SHAM A expresão da enzima iNOS no tecido cardíaco, é elevado no grupo MSG OVX comparado ao CTR OVX e ao MSG SHAM, nos rins está maior no grupo MSG OVX em relação ao grupo CTR OVX e no cérebro a expressão da enzima é maior no grupo MSG OVX comparado ao MSG SHAM Os resultados das análises da parte 2 do estudo, mostraram que o ganho de peso corporal do grupo MSG ESTR foi menor do que nos grupos CTR ESTR e MSG OL, houve aumento do peso da tecido adiposo retroperitoneal nos animais do grupo MSG OL em relação aos grupos CTR OL e MSG ESTR, sendo que os animais do grupo MSG ESTR apresentaram valor significativo menor de peso da tecido adiposo retroperitoneal em comparação com o grupo MSG OL e CTR ESTR Os animais obesos tanto tratados com óleo quanto com estradiol apresentaram menor comprimento em relação aos seus grupos controles (CTR OL e CTE ESTR) Houve um aumento no cálculo do índice de Lee nos animais MSGs (MSG OL e MSG ESTR) em relação aos seus controles (CTR OL e CTR ESTR) respectivamente e uma diminuição deste cálculo no grupo obeso tratado com estradiol (MSG ESTR) comparado ao grupo MSG OL O peso uterino das ratas do grupo CTR ESTR e MSG ESTR foi maior quando comparados aos grupos controles CTR OL e MSG OL Os resultados da FC mostraram-se elevados no grupo MSG OL quando comparado ao grupo CTR OL Na análise da modulação autonômica da pressão arterial sistólica (PAS) houve aumento da banda LF no grupo CTR OL em relação aos grupos CTR ESTR e MSG OL A efetividade do barorreflexo (ALL Bei) foi menor no grupo MSG OL em relação ao CTR OL e o ganho down foi menor no grupo MSG ESTR comparado ao CTR ESTR O grupo obeso tratado com estradiol diminuiu a concentração plasmática de NO comparado ao grupo controle com estradiol No rim o grupo MSG ESTR demonstra maior expressão de iNOS no grupo MSG ESTR em relação ao grupo MSG OL, já no cérebro esta elevado nos grupos MSG OL e MSG ESTR, comparados aos seus controles respectivamente e ainda é maior a expressão da enzima iNOS no grupo MSG ESTR comparado ao grupo MSG OL Pode se concluir que a ausência dos hormônios ovarianos em associação com a obesidade MSG, atuam de forma efetiva em alterações cardiovasculares, autonômica e inflamatória, no entanto, diante da terapia hormonal com estradiol, conclui-se que o tratamento diminui os fatores de risco para desenvolver DCVs, inibindo a ação do SNS regulando os parâmetros cardiovasculares e autonômicos, porém a terapia não reverte o processo inflamatório

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Navegando 01 - Doutorado - Multicêntrico em Ciências Fisiológicas por Assunto "Cardiovascular system"

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