01 - Doutorado - Patologia Experimental
URI Permanente para esta coleção
Navegar
Navegando 01 - Doutorado - Patologia Experimental por Assunto "Agentes antiinflamatórios"
Agora exibindo 1 - 3 de 3
Resultados por página
Opções de Ordenação
Item Doadores de óxido nítrico na patogênese da Doença de Chagas ExperimentalTatakihara, Vera Lúcia Hideko; Pinge Filho, Phileno [Orientador]; Nakamura, Celso Vataru; Ogatta, Sueli Fumie Yamada; Kwasniewski, Fábio Henrique; Pavanelli, Wander RogérioResumo: A infecção por Trypanosoma cruzi produz uma intensa resposta inflamatória em diversos tecidos, inclusive no coração A reação inflamatória é crítica para o controle da proliferação dos parasitos e evolução da Doença de Chagas (DC) Antiinflamatórios não esteróides liberadores de NO (AINES-NO) compõem uma nova classe de fármacos disponível para o tratamento de doenças inflamatórias Pesquisas realizadas em nosso laboratório mostraram que antiinflamatórios não esteroides (AINES) convencionais como indometacina, aspirina e celecoxibe promovem aumento da carga parasitária no sangue e no tecido cardíaco de camundongos BALB/c e C57BL/6 infectados por T cruzi A capacidade do óxido nítrico (NO) em mediar a atividade anti-T cruzi e o estresse oxidativo em eritrócitos durante a fase aguda da infecção, nos levou a investigar qual o impacto da administração de doadores de NO sobre a anemia, carga parasitária e estresse oxidativo em eritrócitos no inicio da infecção por T cruzi Camundongos C57BL/6 foram infectados por T cruzi (Cepa Y, 5 x 13 formas tripomastigotas sanguíneos) via intraperitoneal Após 3 minutos de infecção e nos subsequentes 12 dias, os animais foram tratados com indometacina-NO (indo-NO, 5 ppm/animal) ou sal de Angeli 15 minutos após infecção e diariamente por 12 dias (6 µg, 6 µg ou 6 µg) ip O grupo controle recebeu 1 µL de PBS pela mesma via O tratamento com indo-NO mostrou diminuição da sobrevida, aumento da anemia e do estresse oxidativo, diminuição da produção de NO ‘in vivo’ e ‘in vitro’, além do aumento de internalização e saída de formas tripomastigotas de T cruzi em macrófagos O tratamento com sal de Angeli na concentração de 6µg/Kg diminuiu a parasitemia, o número de ninhos no tecido cardíaco, a produção de NO plasmático, e o estresse oxidativo Por outro lado, melhorou a leucopenia e a trombocitopenia O tratamento ‘in vitro’ na concentração de 6 µM foi capaz de reduzir a produção de NO em cultura de macrófagos, diminuir a internalização e saída de formas tripomastigotas de macrófagos e diminuir a produção de IL-1Item Efeito anti-inflamatório do ácido pimaradienóico e efeitos analgésico e anti-inflamatório do ácido caurenóico em camundongosMizokami, Sandra Satie; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Rossaneis, Ana Carolina; Dionisio, Andressa de Freitas Mendes; Fernandes, Glaura Scantamburlo Alves; Pavanelli, Wander RogérioResumo: Estímulos inflamatórios ou lesões no tecido estimulam um intenso recrutamento de leucócitos, especialmente neutrófilos para o foco inflamado Além disso, há a produção e liberação da cascata de citocinas, que levam à liberação de mediadores inflamatórios (prostanóides e aminas simpáticas), responsáveis pela dor inflamatória Ácido Pimaradienóico (ent-pimara-8(14),15-dien-19-oic acid) e ácido Caurenóico (ent-kaur-16-en-19-oic acid) são diterpenos encontrados em plantas do cerrado brasileiro Existem evidências do efeito analgésico e anti-inflamatório desses diterpenos Nós investigamos estes efeitos em diferentes modelos de dor inflamatória em camundongos e seus mecanismos foram investigados Em modelo de peritonite induzido por carragenina em camundongos, ácido Pimaradienóico inibiu o recrutamento de leucócitos totais e neutrófilos para a cavidade peritoneal de forma dose-dependente Ácido Pimaradienóico também inibiu a formação de edema de pata e a atividade da mieloperoxidase (MPO) no tecido plantar induzido pela administração de carragenina O mecanismo anti-inflamatório do ácido Pimaradienóico depende da manutenção da atividade anti-oxidante, produção de citocinas inflamatórias (TNF-a and IL-1ß) e inibição da ativação do NF?B Ácido caurenóico inibiu o recrutamento de leucócitos totais, neutrófilos e células mononucleares em modelo de peritonite induzida pela adminstração de LPS Inibiu a produção de citocinas e ativação do NF?B no lavado peritoneal Ácido Caurenóico também inibiu a hiperalgêsia mecânica e térmica, a atividade da MPO e o estresse oxidativo na pata indizido por LPS Em modelo de constrição crônica do nervo ciático (CCI), tanto o pré como pós tratamento com ácido Caurenóico inibiu a hiperalgesia mecânica causada pela CCI Ácido cauraenóico aumentou a expressão de RNAm de Nrf2 e inibiu a depleção de gluationa reduzida (GSH) na medula espinal Além disso, o ácido Caurenóico inibiu a ativação de NF?B, ativação da microglia e de astrócitos, e a expressão de RNAm de citocinas (TNF-a e IL-33) na CCI Nossos resultados demonstram que os diterpenos ácido Pimaradienóico e ácido Caurenóico apresentam efeito anti-inflamatório em diferentes modelos inflamatórios e representam importantes candidatos no controle da inflamação aguda e crônicaItem Participação das citocinas TNF-alfa, IL-1beta e IL-10 em modelo de dor muscular de início tardio (DMIT) em camundongos: modulação pela pentoxifilina e talidomidaBorghi, Sergio Marques; Verri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]; Amado, Ciomar Aparecida Bersani; Pinge, Marli Cardoso Martins; Moreira, Estefânia Gastaldello; Pavanelli, Wander RogérioResumo: A dor muscular de início tardio (DMIT) pode ocorrer como consequência de exercício excêntrico isolado ou de resistência, sendo descrita como dor ou sensação desconfortável após o exercício extenuante ao qual o corpo não está acostumado Caracteriza-se por se desenvolver entre 24-48 horas após a sessão de exercício, principalmente em indivíduos não treinados Apesar de todos os tipos de exercício físico envolverem a contração excêntrica em determinado momento, um exemplo clássico deste tipo de condição é correr em uma descida, ou quando se toca o solo após um salto em distância, ambos os exemplos levam em consideração a ativação de fibras musculares do músculo quadríceps da coxa O processo de transmissão desta informação dolorosa envolve eventos inicialmente periféricos, com ativação de neurônios sensoriais aferentes primários no músculo esquelético, com posteriores sinapses no sistema nervoso central (medula espinhal e centros encefálicos superiores) Este tipo de dor muscular é acompanhada de inflamação local, com lesões ultra-estruturais dos miócitos e suas unidades funcionais, os sarcômeros, associada a liberação de substâncias álgicas, como por exemplo, citocinas, prostaglandinas, glutamato, bradicinina e fator de crescimento do nervo (NGF) Neste sentido, a administração intramuscular de citocinas como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) induz dor muscular Adicionalmente, o miócito do músculo esquelético expressa ambos os receptores do TNF-a, TNFR1 e TNFR2 A interleucina (IL)-1ß, por sua vez, foi a primeira citocina hiperalgésica descrita na literatura Ambos, TNF-a e IL-1ß também são capazes de mediar respostas inflamatórias relacionadas à dor, como por exemplo, recrutamento de leucócitos, modulação das funções celulares e estresse oxidativo Por outro lado, a interleucina- 1 (IL-1) é conhecida por ser uma citocina com funções anti-inflamatórias e anti hiperalgésica De fato, estudos evidenciaram que o tratamento com IL-1 reduz o comportamento nociceptivo em modelos experimentais de dor inflamatória e neuropática A literatura mostra que estudos experimentais e clínicos têm utilizado terapias farmacológicas a base de anti-inflamatórios e glicocorticoides como principal escolha para o tratamento da DMIT Neste contexto, o uso de terapias farmacológicas alternativas, como as terapias anti-citocinas ainda não foram 38avaliadas As drogas “imunosupressoras” pentoxiflina e talidomida, embora descritas como potentes agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores ainda não foram especificamente testadas em estudos que tem como alvo a dor muscular, notavelmente a DMIT Assim, neste trabalho foi investigado o papel do TNF-a e IL- 1 endógenos e IL-1ß (através do tratamento com o antagonista do receptor da IL-1 – IL-1ra) no desenvolvimento e mecanismos da DMIT induzida por protocolo de 44 natação aguda em camundongos, através da avaliação da hiperalgesia mecânica muscular induzida pelo movimento Animais não treinados (sedentários) foram expostos à água em tanque de vidro, separados individualmente em diferentes compartimentos durante 3 segundos (falso-nado), ou para uma única sessão de 3, 6 ou 12 minutos de natação aguda, e a hiperalgesia mecânica muscular, produção de TNF-a, IL-1ß e IL-1 (músculo esquelético e medula espinhal), recrutamento de leucócitos [através da atividade da mieloperoxidase (MPO)], edema (através do diâmetro distal do membro posterior e peso dos músculos sóleo 1 e gastrocnêmio), estresse oxidativo [refletido pelos níveis de glutationa reduzida (GSH) e ânion superóxido no músculo esquelético e medula espinhal] e biomarcadores plasmáticos (cortisol, glicose, lactato e creatina quinase) foram analisados A sessão de natação aguda com duração de 12 minutos induziu hiperalgesia mecânica muscular de maneira tempo dependente, alcançando o pico em 24 horas após o exercício, apresentando desta forma características de DMIT Camundongos deficientes para o receptor TNFR1, ou tratados com IL-1ra, pentoxifilina e talidomida apresentaram significativa redução da hiperalgesia mecânica muscular induzida pela natação aguda Ainda, os níveis de TNF-a, IL-1ß e IL-1 aumentaram 2 e 4 horas após a natação aguda no músculo sóleo e medula espinhal, respectivamente, permanecendo sem alterações no músculo gastrocnêmio Foi também observado aumento bifásico no edema do membro posterior distal (2 e 12-24 horas), e aumento do peso individual do músculo sóleo, mas não do músculo gastrocnêmio após a sessão de natação aguda (24 horas) Por fim, a sessão de exercício agudo induziu aumento na atividade da MPO no músculo sóleo, mas não no gastrocnêmio, e modulação dos níveis do antioxidante não enzimático GSH no músculo sóleo e medula espinhal, novamente sem alterações no músculo gastrocnêmio, com estas últimas respostas sendo dependentes do TNF-a/TNFR1 e da IL-1ß, e revertidas pelo tratamento com pentoxifilina e talidomida Ainda, os elevados níveis plasmáticos de lactato e creatina quinase induzidos pela natação aguda foram reduzidos pelo tratamento com IL-1ra Por outro lado, nos animais deficientes para a IL-1, foram observados aumentos adicionais na hiperalgesia mecânica muscular, atividade de MPO, concentrações do ânion superóxido e redução dos níveis de GSH Concluindo, as citocinas TNF-a (através de sinalização por TNFR1) e IL-1ß, e também IL-1 têm papéis cruciais no desenvolvimento e controle, respectivamente, da DMIT induzida por sessão de natação aguda, com participação inicialmente periférica, no músculo sóleo, e em um segundo momento em regiões centrais, especificamente na medula espinhal, incluindo hiperalgesia mecânica muscular, resposta inflamatória e estresse oxidativo O tratamento com pentoxifilina e talidomida foi capaz de reduzir todas as respostas comportamentais e bioquímicas induzidas pela sessão de natação aguda, tornando possível o seu uso como potencial terapia para o tratamento da DMIT O conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na gênese e evolução da DMIT é importante na intenção de se buscar novas alternativas terapêuticas, incluindo farmacológicas, que possam ser usadas isoladamente ou em associação com outros fármacos, visando minimizar os sintomas deletérios relacionados à DMIT, pois o seu controle, além de contribuir para aprimorar o treinamento de atletas ou mesmo de indivíduos com limitações físicas relacionadas à idade, peso ou lesões musculares e também treinamento físico intenso, como por exemplo, os militares, favorece a recuperação mais rápida de atletas e inclusão de pacientes com doenças crônicas em protocolos de reabilitação que incluem atividade física, levando-se em consideração que a dor muscular é um ponto negativo para o início e/ou continuidade da prática de exercícios físicos regulares