02 - Mestrado - Multicêntrico em Ciências Fisiológicas

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Navegando 02 - Mestrado - Multicêntrico em Ciências Fisiológicas por Autor "Bazotte, Roberto Barbosa"

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    Avaliação do efeito da lixisenatida sobre o crescimento tumoral e as alterações metabólicas induzidas pelo tumor Walker-256 em ratos
    Quintilhano, Débora Luiza; Bertolini, Gisele Lopes [Orientador]; Souza, Helenir Medri de; Bazotte, Roberto Barbosa
    Resumo: Hipoinsulinemia e resistência insulínica têm sido observadas na caquexia do câncer Entretanto, poucos estudos têm avaliado o efeito de agentes secretagogos e sensibilizadores da insulina, como os agonistas de receptores do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), na prevenção da caquexia do câncer O presente estudo investigou os efeitos da lixisenatida, um agonista de receptores de GLP-1, sobre o crescimento tumoral e parâmetros relacionados à caquexia-anorexia em ratos portadores de tumor Walker-256 Para tanto, os animais foram divididos nos seguintes grupos: ratos saudáveis tratados com solução salina, ratos portadores de tumor Walker-256 tratados com solução salina e ratos portadores de tumor Walker-256 tratados com lixisenatida A lixisenatida (5 µgkg-1), ou salina, foi administrada subcutaneamente, uma vez ao dia, por 6 dias, iniciando no mesmo dia da inoculação das células tumorais No 3º, 4º e 5º dias após a inoculação das células tumorais avaliou-se a ingestão alimentar No 6º dia de desenvolvimento tumoral foram avaliadas as massas corporal, tumoral, dos tecidos adiposos retroperitoneal e epididimal e dos músculos gastrocnêmio e extensor digital longo (EDL), a secreção de insulina, a resposta periférica à insulina e as concentrações plasmáticas de glicose, insulina, triacilgliceróis, lactato e ureia O tratamento com lixisenatida não alterou o crescimento tumoral e a ingestão alimentar e acentuou a perda de massa corporal em ratos portadores de tumor Walker-256 A redução da massa corporal encontrada nos ratos portadores de tumor deveu-se à perda de tecido adiposo O tratamento com lixisenatida também não foi capaz de melhorar a secreção de insulina e a resposta periférica à insulina e de prevenir o aumento das concentrações plasmáticas de triacilglicerol e lactato e a redução da glicemia e insulinemia dos ratos portadores de tumor Portanto, o tratamento com lixisenatida, além de não atenuar a caquexia, ainda promoveu perda de massa corporal nos ratos portadores de tumor Walker-256
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    Efeitos da metformina e pioglitazona, isoladas ou associadas com insulina, sobre a resistência insulínica e anormalidades metabólicas relacionadas à caquexia induzida pelo tumor Walker-256 em ratos
    Silva, Flaviane de Fatima; Souza, Helenir Medri de [Orientador]; Bazotte, Roberto Barbosa; Silva, Francemilson Goulart da
    Resumo: Resistência insulínica tem sido relacionada à caquexia do câncer Entretanto, poucos estudos têm avaliado o efeito de agentes sensibilizadores da insulina na prevenção da perda de peso associada ao câncer O presente estudo investigou os efeitos da metformina e pioglitazona, isoladas ou associadas com a insulina, sobre a resistência insulínica, caquexia, crescimento tumoral e outras anormalidades metabólicas induzidas pelo tumor Walker-256 em ratos A metformina (3 ou 5 mgkg-1) ou pioglitazona (5 mgkg-1), isoladas ou associadas com insulina NPH (1, UIkg-1), foram administradas uma vez ao dia, por 12 dias, iniciando no mesmo dia da inoculação das células tumorais A resposta periférica à insulina foi avaliada por meio do teste de tolerância a insulina (ITT), a glicólise, glicogenólise e neoglicogênese em perfusão de fígado e as proteínas teciduais por western blotting Os tratamentos com metformina (3 ou 5 mgkg-1), isolado ou associado com insulina, de modo similar, não alteraram o crescimento tumoral, a perda de massa corporal, adiposa retroperitoneal e mesentérica e dos músculos gastrocnêmio e extensor digital longo e nem a anorexia dos ratos portadores de tumor A resposta periférica à insulina, o conteúdo de Akt fosforilada (p-Akt) e a relação p-Akt/Akt total no tecido adiposo retroperitoneal e mesentérico, que estão reduzidas nos ratos portadores de tumor, também não foram afetadas pelos tratamentos No fígado, os tratamentos dos ratos portadores de tumor com metformina 5 mgkg-1, isolado ou associado com insulina, não tiveram efeito sobre a inibição da glicólise e neoglicogênese e nem sobre a glicogenólise Nos experimentos com pioglitazona, devido à variação no padrão desenvolvimento tumoral, os ratos foram separados em ratos com tumores menores (17 g) ou maiores (3 g) Os tratamentos com pioglitazona, isolado ou associado com insulina não alteraram o crescimento tumoral, mas, de modo similar, preveniram parcialmente a perda de massa corporal e adiposa retroperitoneal, reduziram a resistência à insulina e a concentração de triacilgliceróis e ácidos graxos livres no sangue dos ratos portadores de tumores menores, mas não tiveram efeitos sobre a perda de massa do tecido adiposo mesentérico e músculo gastrocnêmio, anorexia, conteúdo aumentado de LHS e TNFa no tecido adiposo retroperitoneal, redução do conteúdo de p-Akt e da relação p-Akt/Akt total no tecido adiposo retroperitoneal e mesentérico desses animais Nos ratos portadores de tumores maiores, os tratamentos com pioglitazona ou pioglitazona e insulina não tiveram efeitos sobre a maioria dos parâmetros Pode ser concluído que o tratamento com metformina, isolado ou associado com insulina, não atenuou a caquexia induzida pelo tumor Walker-256, possivelmente por não melhorar a resistência à insulina e não reduzir o crescimento do tumor Já o tratamento com pioglitazona melhorou a sensibilidade periférica a insulina, possivelmente por reduzir a concentração de ácidos graxos livres no sangue, e reduziu a perda de peso corpóreo dos ratos com tumores menores, sem alterar o crescimento tumoral, sugerindo um papel da resistência à insulina no desenvolvimento da caquexia induzida pelo tumor Walker-256 Os resultados sugerem benefícios clínicos da pioglitazona na prevenção da perda de peso quando o tumor é pequeno ou em estágios menos severos de caquexia
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    Influência de concentrações circulantes de lactato na neoglicogênese em perfusão de fígado de ratos portadores de tumor Walker-256
    Frasson, Isabele Gonçalves; Souza, Helenir Medri de [Orientador]; Graciano, Maria Fernanda Rodrigues; Bazotte, Roberto Barbosa
    Resumo: Portadores de câncer frequentemente apresentam severa perda de massa muscular e adiposa e de peso corpóreo (caquexia) A caquexia do câncer é causada por diversos fatores proteolíticos e lipolíticos produzidos pelo tumor e sistema imune Contudo, é sugerido que o aumento do gasto de energia causado pela atividade aumentada do ciclo lactato-glicose (ciclo de Cori), um ciclo fútil que converte o lactato gerado no tumor em glicose no fígado, também contribua para a caquexia Pacientes com caquexia do câncer apresentam hiperlactatemia e maior conversão de lactato em glicose no fígado Entretanto, ratos caquéticos portadores de tumor Walker-256 apresentaram menor conversão de lactato em glicose em perfusão de fígadoÉ possível que estas diferenças na neoglicogênese entre pacientes (aumentada) e animais (reduzida) com câncer sejam porque nos estudos de perfusão de fígado a neoglicogênese foi avaliada a partir de concentração de lactato similar à de ratos saudáveis (2 mM), a qual não reflete a hiperlactatemia (3, 5,5 e 8 mM, respectivamente nos dias 5, 8 e 12 de tumor) dos ratos portadores de tumor Walker-256 Diante disto, o objetivo desse estudo foi investigar em ratos portadores de tumor Walker-256, a influência de concentrações circulantes de lactato na neoglicogênese hepática e avaliar possíveis mecanismos envolvidos nos efeitos Para esse propósito, células Walker-256 (ratos portadores de tumor) ou PBS (ratos saudáveis controle) foram inoculadas (SC) no flanco direito traseiro de ratos A neoglicogênese, a partir de vários precursores de glicose (lactato, piruvato e glutamina), associados ou não ao NADH, foi avaliada em perfusão de fígado in situ, nos dias 5, 8 e/ou 12 de tumor A neoglicogênese também foi avaliada in vivo, por meio da administração intraperitoneal de piruvato ou glutamina, no dia 12 de tumor Nos estudos de perfusão de fígado, ratos com 5, 8 e 12 dias de tumor apresentaram menor produção de glicose a partir do lactato 2 mM, em comparação aos ratos saudáveis Entretanto, a produção de glicose a partir do lactato 3, 5,5 e 8 mM, respectivamente dos ratos com 5, 8 e 12 dias de tumor, foi semelhante à dos saudáveis A produção de glicose a partir do lactato 2 mM, associado com NADH 5 ou 75 µM, mas não com NADH 25 µM, foi maior nos ratos com 12 dias de tumor do que nos saudáveis Ratos com 12 dias de tumor também apresentaram menor produção de glicose a partir do piruvato 2, 5 e 8 mM, em comparação aos saudáveis No entanto, a produção de glicose a partir do piruvato 2 mM, associado com NADH 5 ou 75 µM, mas não com NADH 25 µM, nos ratos com 12 dias de tumor, foi restaurada para valores similares a dos ratos saudáveis Ratos com 12 dias de tumor apresentaram menor produção de glicose a partir da glutamina 1 mM, mas não a partir da glutamina 2,5 mM ou da glutamina 1 mM associada ao NADH 5 µM, em comparação aos saudáveis Nos estudos in vivo, a administração intraperitoneal de piruvato (1, mg/kg) e glutamina (,5 mg/kg) aumentou a glicemia dos ratos portadores de tumor (dia 12) e saudáveis de modo similar Pode ser concluído que concentrações circulantes de lactato (3, 5,5 e 8 mM) restabeleceram a inibição da neoglicogênese observada a partir de baixas concentrações de lactato (2 mM) em perfusão de fígado de ratos com 5, 8 e 12 dias de tumor, por mecanismo que provavelmente envolveu aumento do baixo potencial redox (razão NADH/NAD+)
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    Resposta hepática ao glucagon, a agonistas adrenérgicos e ao AMPc na glicogenólise, neoglicogênese e glicólise em ratos com caquexia induzida por tumor Walker-256
    Biazi, Giuliana Regina; Souza, Helenir Medri de [Orientador]; Uchôa, Ernane Torres; Bazotte, Roberto Barbosa
    Resumo: Portadores de câncer apresentam alterações no metabolismo de proteínas, lipídeos e carboidratos que resultam em perda acentuada de massa muscular e adiposa e de peso corpóreo (caquexia) Estas anormalidades metabólicas que resultam na caquexia do câncer são causadas por fatores catabólicos produzidos pelo tumor, como o fator indutor de proteólise (PIF) e o fator mobilizador de lipídeos (LMF), e pelas citocinas pró-inflamatórias (TNFa, IL1 e IL6) produzidas pelo sistema imune e tumor É possível que a resistência insulínica também contribua para as anormalidades metabólicas presentes na caquexia do câncer, visto que a insulina possui importantes efeitos anabólicos e anti-catabólicos Embora a resistência à insulina esteja bem estabelecida em portadores de câncer, a resposta ao glucagon e a adrenalina nesta doença, particularmente no metabolismo hepático da glicose, é pouco conhecida Diante disto, o objetivo deste estudo foi investigar a resposta hepática ao glucagon, aos agonistas adrenérgicos fenilefrina (a) e isoproterenol (ß) e ao AMPc (mensageiro intracelular do glucagon e da adrenalina) na glicogenólise, neoglicogênese e glicólise em ratos portadores de tumor Walker-256 Para este propósito, foram utilizados ratos portadores de tumor Walker-256, com 12 dias de desenvolvimento tumoral, e ratos saudáveis (controles) A resposta para o glucagon, agonistas adrenérgicos e AMPc foi avaliada em perfusão de fígado in situ O conteúdo de ATP no fígado também foi quantificado O glucagon (1 nM) estimulou a glicogenólise e a neoglicogênese e inibiu a glicólise no fígado dos ratos saudáveis e portadores de tumor, porém seus efeitos foram menores nos ratos portadores de tumor O isoproterenol (2 µM) estimulou a glicogenólise, a neoglicogênese e a glicólise nos ratos saudáveis, mas praticamente não teve efeitos nos ratos portadores de tumor O AMPc (9 µM) também estimulou a glicogenólise e a neoglicogênese e inibiu a glicólise nos ratos saudáveis, mas praticamente não teve efeito nos ratos portadores de tumor A fenilefrina (2 µM) estimulou a glicogenólise e a neoglicogênese e inibiu a glicólise, sendo estes efeitos também menores nos ratos portadores de tumor O conteúdo de ATP no fígado dos ratos portadores de tumor foi menor em comparação ao dos ratos saudáveis Em conclusão, ratos portadores de tumor Walker-256 apresentaram menor resposta hepática ao glucagon, aos agonistas adrenérgicos (a e ß) e ao AMPc na glicogenólise, neoglicogênese e glicólise, a qual pode ser devida a reduzida taxa de fosforilação de enzimas regulatórias destas vias, causada pelo baixo conteúdo de ATP no fígado Nossos estudos mostram pela primeira vez que um déficit de ATP pode estar associado à redução das respostas ao glucagon, isoproterenol, AMPc e a fenilefrina no metabolismo hepático da glicose dos ratos portadores de tumor