01 - Doutorado - Ciências Fisiológicas
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Navegando 01 - Doutorado - Ciências Fisiológicas por Autor "Bazotte, Roberto Barbosa"
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Item Avaliação da produção hepática de glicose em modelo de resistência à insulina sem obesidade : ratos diabéticos Goto-Kakizaki(2023-03-15) Uemura, Isabele Gonçalves Frasson; Bertolini, Gisele Lopes; Uchôa, Ernane Torres; Graciano, Maria Fernanda Rodrigues; Gorjão, Renata; Bazotte, Roberto BarbosaEmbora o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) esteja geralmente associado à obesidade, alguns indivíduos com DM2 têm um índice de massa corporal baixo ou normal. O rato Goto-Kakizaki (GK) é uma linhagem isogênica de DM2 que apresenta resistência à insulina sem obesidade. Como estudos indicam que a hiperglicemia em ratos GK é devida, pelo menos em parte, ao aumento da produção hepática de glicose, torna-se relevante avaliar, em ratos diabéticos GK, a contribuição da glicogenólise e da neoglicogênese na gênese da hiperglicemia, assim como a responsividade hepática à insulina, ao glucagon e aos agonistas adrenérgicos, e sua possível contribuição para a gênese da resistência à insulina. Para tanto, parâmetros como ganho de massa corporal e tecidual, ingestão alimentar, tolerância à glicose e à insulina, glicemia, lactatemia, conteúdo hepático de glicogênio e produção hepática de glicose estimulada por agentes glicogenolíticos e a partir de precursores neoglicogênicos, por meio da técnica de perfusão de fígado in situ, foram avaliados em ratos GK e controle (ratos Wistar). Ratos GK apresentaram hiperglicemia, tolerância à glicose reduzida, menor resposta periférica à insulina, menor ganho de massa corporal, de tecido adiposo epididimal, dos músculos sóleo, extensor digital longo e gastrocnêmio e do fígado e semelhante índice de Lee e ingestão alimentar quando comparados aos ratos controle, confirmando, assim, o modelo experimental. O conteúdo de glicogênio hepático foi maior em ratos GK do que em ratos controle, enquanto a lactatemia, a glicogenólise hepática estimulada por glucagon 1 nM, fenilefrina 2 µM, isoproterenol 20 µM ou AMPc 7 µM e a produção hepática de glicose a partir de L-lactato 2 mM, piruvato 5 mM ou L-alanina 2,5 mM não diferiram entre os grupos. Entretanto, a produção hepática de glicose a partir de glicerol 2 mM foi maior no grupo GK no terço final do tempo de infusão deste precursor neoglicogênico do que no grupo controle. Além disso, o efeito supressor da insulina (50µUI/mL) sobre a produção hepática de glicose e a glicogenólise estimulada por AMPc 7µM foi abolido em ratos GK, demonstrando que esses animais apresentam resistência hepática à insulina. Esta menor resposta do fígado à insulina pode ter contribuído para a resistência insulínica observada em ratos diabéticos GK.Item Efeitos da insulina, isolada ou associada à pioglitazona, na caquexia e parâmetros metabólicos relacionados em ratos portadores de tumor Walker-256(Universidade Estadual de Londrina, 2021-06-25) Miksza, Daniele Romani; Souza, Helenir Medri de; Bazotte, Roberto Barbosa; Mazzuco, Tânia Longo; Zaia, Cássia Thaïs Bussamra Vieira; Graciano, Maria Fernanda RodriguesResumo: A caquexia do câncer é uma síndrome caracterizada por intensa perda de massa adiposa, muscular e corpórea, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes, diminui a tolerância e a resposta aos tratamentos convencionais e é responsável por grande parte das mortes. Até o momento não há tratamento eficaz para o combate desta síndrome. Poucos estudos têm avaliado os efeitos da insulina (INS) e de agentes sensibilizadores da INS, como a pioglitazona (PIO), na caquexia do câncer, permanecendo desconhecidos as doses eficazes e os efeitos destes fármacos, particularmente quando associados. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos dos tratamentos com INS, isolada ou associada à PIO, ambas em várias doses, sobre a síndrome caquética e parâmetros relacionados em ratos portadores de tumor Walker-256. Os tratamentos isolados com INS 9, 18 ou 27 U/kg (sc) ou com a associação INS 18 U/Kg (sc) + PIO 5, 10, 20 ou 40 mg/kg (oral) foram feitos uma vez ao dia, por 6 ou 12 dias, a partir do dia da inoculação das células tumorais nos ratos. Os tratamentos isolados com INS 9, 18 ou 27 U/kg por 6 dias não promoveram melhora significativa na perda de massa corpórea e adiposa (retroperitoneal e epididimal) dos ratos portadores de tumor. No entanto, os tratamentos por 12 dias com INS 18 ou 27 U/Kg, mas não 9 U/kg, reduziram similarmente a perda de massa corpórea e adiposa (retroperitoneal e epididimal). Os tratamentos associados com INS 18 U/kg + PIO 5, 10, 20 ou 40 mg/kg, por 6 ou 12 dias, preveniram similarmente a perda de massa corpórea dos ratos portadores de tumor. Os efeitos benéficos destas associações foram acompanhados de prevenção da perda de massa adiposa nos ratos tratados por 6 (epididimal e mesentérica) e 12 (retroperitoneal, epididimal, mesentérica e subcutânea inguinal) dias. Ratos tratados por 12 dias com a associação INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg apresentaram ganho de massa adiposa (retroperitoneal e epididimal) comparados aos ratos tratados só com INS 18 U/kg. Em acordo, o ganho de massa corporal dos ratos tratados por 12 dias com esta associação foi maior (73,7%) que dos ratos tratados só com INS 18 U/kg (14,7%). O ganho de massa corpórea promovido pela INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg foi associado à melhora da sensibilidade periférica à INS, à redução de fatores circulantes indutores de resistência à INS (triacilgliceróis e ácidos graxos livres) e ao aumento da expressão de proteínas da via de sinalização da INS (p-Akt) no tecido adiposo (epididimal e subcutâneo inguinal). Nenhum dos tratamentos (isolados ou associados) alterou o crescimento tumoral, a perda de massa muscular e a anorexia dos ratos portadores de tumor, exceto a INS 27 U/kg (12 dias) que aumentou a ingestão alimentar. Em conclusão, os tratamentos com associações INS 18 U / kg + PIO 5, 10, 20 ou 40 mg/kg foram similarmente mais eficazes do que o tratamento isolados com INS 18 U/kg. A associação INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg preveniu o aumento de fatores circulantes indutores de resistência à INS (triacilgliceróis e ácidos graxos livres), preveniu a resistência periférica à INS, ativou a Akt, preservou completamente o tecido adiposo e promoveu redução importante da perda de peso dos ratos portadores de tumor, mostrando-se promissora no combate de alterações metabólicas e da perda de massa adiposa, um preditor de sobrevida, associada à caquexia do câncer. Abstract: Cancer cachexia is a syndrome characterized by marked loss of fat, muscle and body mass, which negatively affects the quality of life of patients, reduces tolerance and response to conventional treatments, and is responsible for a large proportion of deaths. So far, there is no effective treatment to combat this syndrome. Few studies have evaluated the effects of insulin (INS) and INS sensitizing agents, such as pioglitazone (PIO), on cancer cachexia, and the effective doses and effects of these drugs, particularly when associated, remain unknown. The aim of this study was to investigate the effects of INS treatments, alone or associated with PIO, both at various doses, on cachectic syndrome and related parameters in Walker-256 tumorbearing rats. The isolated treatments with INS 9, 18 or 27 U/kg (sc) or with the association INS 18 U/kg (sc) + PIO 5, 10, 20 or 40 mg/kg (oral) were performed once a day, for 6 or 12 days, starting from the day of inoculation of the tumor cells in the rats. Isolated treatments with INS 9, 18 or 27 U/kg for 6 days did not significantly improve the loss of body mass and fat (retroperitoneal and epididymal) of tumorbearing rats. However, 12-day treatments with INS 18 or 27 U/kg, but not 9 U/kg, similarly reduced loss of body mass and fat (retroperitoneal and epididymal). Treatments associated with INS 18 U/kg + PIO 5, 10, 20 or 40 mg/kg, for 6 or 12 days, similarly prevented the body mass loss of tumor-bearing rats. The beneficial effects of these associations were accompanied by prevention of fat loss in rats treated for 6 (epididymal and mesenteric) and 12 (retroperitoneal, epididymal, mesenteric and inguinal subcutaneous) days. Rats treated for 12 days with the association INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg showed a gain in adipose mass (retroperitoneal and epididymal) compared to rats treated only with INS 18 U/kg. In agreement, the body mass gain of rats treated for 12 days with this association was greater (73.7%) than rats treated only with INS 18 U/kg (14.7%). The gain in body mass promoted by INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg was associated with improved INS peripheral sensitivity, reduced INS resistance-inducing circulating factors (triacylglycerols and free fatty acids) and increased expression of INS signaling pathway proteins (p-Akt) in adipose tissue (epididymal and inguinal subcutaneous). None of the treatments (alone or associated) changed tumor growth, muscle wasting and anorexia of tumor-bearing rats, except for INS 27 U/kg (12 days) which increased food intake. In conclusion, treatments with the associations INS 18 U/kg + PIO 5, 10, 20 or 40 mg/kg were similarly more effective than treatment alone with INS 18 U/kg. The association INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg prevented the increase of INS resistance-inducing circulating factors (triacylglycerols and free fatty acids), prevented INS peripheral resistance, activated Akt, completely preserved adipose tissue and promoted important reduction in weight loss of tumor-bearing rats, showing promise in combating metabolic changes and fat loss, a predictor of survival, associated with cancer cachexia.Item Efeitos da interleucina 6 sobre a neoglicogênese, ação supressiva da insulina na glicogenólise e sensibilidade periférica à insulina(Universidade Estadual de Londrina, 2022-04-29) Biazi, Giuliana Regina; Souza, Helenir Medri de; Uchôa, Ernane Torres; Graciano, Maria Fernanda Rodrigues; Kurauti, Mirian Ayumi; Bazotte, Roberto BarbosaResumo: A interleucina 6 (IL6) é uma citocina que, além da sua função imunomoduladora, está envolvida com diversas respostas biológicas em vários tecidos, desempenhando importantes funções homeostáticas. Esta citocina exerce uma variedade de efeitos metabólicos, desempenhando importante função na regulação do metabolismo de lipídeos, proteínas e carboidratos, especialmente na homeostase da glicose. No entanto, o aumento crônico de IL6, como ocorre em doenças inflamatórias (diabetes tipo 2 e câncer), tem sido associado a vários distúrbios metabólicos, incluindo anormalidades no metabolismo da glicose. Embora alguns efeitos metabólicos da IL6 estão bem estabelecidos, seu efeito na neoglicogênese é controverso e sobre a ação da insulina no catabolismo do glicogênio estimulado pela adenosina monofosfato cíclica (AMPc) é desconhecido. Os objetivos principais deste estudo foram investigar os efeitos da IL6 sobre a neoglicogênese hepática a partir de vários precursores de glicose (alanina, piruvato e glutamina) e sobre a ação supressiva da insulina na glicogenólise hepática estimulada pelo AMPc em ratos. Os efeitos da IL6 na sensibilidade periférica à insulina também foram avaliados. Para estes propósitos, a IL6 foi administrada endovenosamente nos ratos. Uma (1) hora depois foram avaliadas a neoglicogênese e a glicogenólise, em perfusão de fígado in situ, e a sensibilidade periférica à insulina, por meio do teste de tolerância à insulina (ITT). A injeção endovenosa de IL6 aumentou a produção hepática de glicose a partir da alanina, sem alterar a produção de piruvato, lactato e ureia. A injeção de IL6 também aumentou a produção hepática de glicose a partir do piruvato e da glutamina. Além disso, a IL6 diminuiu o efeito inibitório da insulina na produção hepática de glicose e glicogenólise estimuladas pelo AMPc. Adicionalmente, a IL6 reduziu a constante de desaparecimento da glicose (kITT) no plasma, durante o ITT. Em conclusão, a IL6 agudamente (1 hora) aumentou a neoglicogênese a partir de vários precursores de glicose (alanina, piruvato e glutamina) e diminuiu o efeito supressivo da insulina na glicogenólise estimulada pelo AMPc e a sensibilidade periférica à insulina. Os resultados sugerem um papel importante da IL6 na patogênese da resistência hepática e periférica à insulina e no aumento da liberação hepática de glicose (neoglicogênese e glicogenólise) em doenças inflamatórias, tais como o diabetes tipo 2 e câncer. Abstract: Interleukin 6 (IL6) is a cytokine that, in addition to its immunomodulatory function, is involved in several biological responses in various tissues, performing important homeostatic functions. This cytokine exerts a variety of metabolic effects, playing an important role in the regulation of lipid, protein and carbohydrate metabolism, especially in glucose homeostasis. However, the chronic increase of IL6, as occurs in inflammatory diseases (type 2 diabetes and cancer), has been associated with several metabolic disorders, including abnormalities in glucose metabolism. Although some metabolic effects of IL6 are well established, its effect on gluconeogenesis is controversial and on the action of insulin on glycogen catabolism stimulated by cyclic adenosine monophosphate (cAMP) is unknown. The main objectives of this study were to investigate the IL6 effects on hepatic gluconeogenesis from various glucose precursors (alanine, pyruvate and glutamine) and on insulin suppressive action in the cAMP-stimulated hepatic glycogenolysis in rats. The IL6 effects on peripheral insulin sensitivity were also evaluated. For these purposes, IL6 was administered intravenously to the rats. One (1) hour later, gluconeogenesis and glycogenolysis were evaluated in in situ liver perfusion, and peripheral insulin sensitivity using the insulin tolerance test (ITT). Intravenous injection of IL6 increased hepatic glucose production from alanine, without changing pyruvate, lactate and urea production. IL6 injection also increased hepatic glucose production from pyruvate and glutamine. Furthermore, IL6 decreased the insulin inhibitory effect on hepatic glucose production and glycogenolysis stimulated by cAMP. Additionally, IL6 reduced the plasma glucose disappearance constant (kITT) during ITT. In conclusion, IL6 acutely (1 hour) increased gluconeogenesis from several glucose precursors (alanine, pyruvate, and glutamine) and decreased the insulin suppressive effect on cAMP-stimulated glycogenolysis and peripheral insulin sensitivity. The results suggest an important role for IL6 in the pathogenesis of hepatic and peripheral insulin resistance and in the enhancement of hepatic glucose release (gluconeogenesis and glycogenolysis) in inflammatory diseases such as type 2 diabetes and cancer.