Efeitos da insulina, isolada ou associada à pioglitazona, na caquexia e parâmetros metabólicos relacionados em ratos portadores de tumor Walker-256
Data
2021-06-25
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Universidade Estadual de Londrina
Resumo
Resumo: A caquexia do câncer é uma síndrome caracterizada por intensa perda de massa adiposa, muscular e corpórea, que afeta negativamente a qualidade de vida dos pacientes, diminui a tolerância e a resposta aos tratamentos convencionais e é responsável por grande parte das mortes. Até o momento não há tratamento eficaz para o combate desta síndrome. Poucos estudos têm avaliado os efeitos da insulina (INS) e de agentes sensibilizadores da INS, como a pioglitazona (PIO), na caquexia do câncer, permanecendo desconhecidos as doses eficazes e os efeitos destes fármacos, particularmente quando associados. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos dos tratamentos com INS, isolada ou associada à PIO, ambas em várias doses, sobre a síndrome caquética e parâmetros relacionados em ratos portadores de tumor Walker-256. Os tratamentos isolados com INS 9, 18 ou 27 U/kg (sc) ou com a associação INS 18 U/Kg (sc) + PIO 5, 10, 20 ou 40 mg/kg (oral) foram feitos uma vez ao dia, por 6 ou 12 dias, a partir do dia da inoculação das células tumorais nos ratos. Os tratamentos isolados com INS 9, 18 ou 27 U/kg por 6 dias não promoveram melhora significativa na perda de massa corpórea e adiposa (retroperitoneal e epididimal) dos ratos portadores de tumor. No entanto, os tratamentos por 12 dias com INS 18 ou 27 U/Kg, mas não 9 U/kg, reduziram similarmente a perda de massa corpórea e adiposa (retroperitoneal e epididimal). Os tratamentos associados com INS 18 U/kg + PIO 5, 10, 20 ou 40 mg/kg, por 6 ou 12 dias, preveniram similarmente a perda de massa corpórea dos ratos portadores de tumor. Os efeitos benéficos destas associações foram acompanhados de prevenção da perda de massa adiposa nos ratos tratados por 6 (epididimal e mesentérica) e 12 (retroperitoneal, epididimal, mesentérica e subcutânea inguinal) dias. Ratos tratados por 12 dias com a associação INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg apresentaram ganho de massa adiposa (retroperitoneal e epididimal) comparados aos ratos tratados só com INS 18 U/kg. Em acordo, o ganho de massa corporal dos ratos tratados por 12 dias com esta associação foi maior (73,7%) que dos ratos tratados só com INS 18 U/kg (14,7%). O ganho de massa corpórea promovido pela INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg foi associado à melhora da sensibilidade periférica à INS, à redução de fatores circulantes indutores de resistência à INS (triacilgliceróis e ácidos graxos livres) e ao aumento da expressão de proteínas da via de sinalização da INS (p-Akt) no tecido adiposo (epididimal e subcutâneo inguinal). Nenhum dos tratamentos (isolados ou associados) alterou o crescimento tumoral, a perda de massa muscular e a anorexia dos ratos portadores de tumor, exceto a INS 27 U/kg (12 dias) que aumentou a ingestão alimentar. Em conclusão, os tratamentos com associações INS 18 U / kg + PIO 5, 10, 20 ou 40 mg/kg foram similarmente mais eficazes do que o tratamento isolados com INS 18 U/kg. A associação INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg preveniu o aumento de fatores circulantes indutores de resistência à INS (triacilgliceróis e ácidos graxos livres), preveniu a resistência periférica à INS, ativou a Akt, preservou completamente o tecido adiposo e promoveu redução importante da perda de peso dos ratos portadores de tumor, mostrando-se promissora no combate de alterações metabólicas e da perda de massa adiposa, um preditor de sobrevida, associada à caquexia do câncer.
Abstract: Cancer cachexia is a syndrome characterized by marked loss of fat, muscle and body mass, which negatively affects the quality of life of patients, reduces tolerance and response to conventional treatments, and is responsible for a large proportion of deaths. So far, there is no effective treatment to combat this syndrome. Few studies have evaluated the effects of insulin (INS) and INS sensitizing agents, such as pioglitazone (PIO), on cancer cachexia, and the effective doses and effects of these drugs, particularly when associated, remain unknown. The aim of this study was to investigate the effects of INS treatments, alone or associated with PIO, both at various doses, on cachectic syndrome and related parameters in Walker-256 tumorbearing rats. The isolated treatments with INS 9, 18 or 27 U/kg (sc) or with the association INS 18 U/kg (sc) + PIO 5, 10, 20 or 40 mg/kg (oral) were performed once a day, for 6 or 12 days, starting from the day of inoculation of the tumor cells in the rats. Isolated treatments with INS 9, 18 or 27 U/kg for 6 days did not significantly improve the loss of body mass and fat (retroperitoneal and epididymal) of tumorbearing rats. However, 12-day treatments with INS 18 or 27 U/kg, but not 9 U/kg, similarly reduced loss of body mass and fat (retroperitoneal and epididymal). Treatments associated with INS 18 U/kg + PIO 5, 10, 20 or 40 mg/kg, for 6 or 12 days, similarly prevented the body mass loss of tumor-bearing rats. The beneficial effects of these associations were accompanied by prevention of fat loss in rats treated for 6 (epididymal and mesenteric) and 12 (retroperitoneal, epididymal, mesenteric and inguinal subcutaneous) days. Rats treated for 12 days with the association INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg showed a gain in adipose mass (retroperitoneal and epididymal) compared to rats treated only with INS 18 U/kg. In agreement, the body mass gain of rats treated for 12 days with this association was greater (73.7%) than rats treated only with INS 18 U/kg (14.7%). The gain in body mass promoted by INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg was associated with improved INS peripheral sensitivity, reduced INS resistance-inducing circulating factors (triacylglycerols and free fatty acids) and increased expression of INS signaling pathway proteins (p-Akt) in adipose tissue (epididymal and inguinal subcutaneous). None of the treatments (alone or associated) changed tumor growth, muscle wasting and anorexia of tumor-bearing rats, except for INS 27 U/kg (12 days) which increased food intake. In conclusion, treatments with the associations INS 18 U/kg + PIO 5, 10, 20 or 40 mg/kg were similarly more effective than treatment alone with INS 18 U/kg. The association INS 18 U/kg + PIO 5 mg/kg prevented the increase of INS resistance-inducing circulating factors (triacylglycerols and free fatty acids), prevented INS peripheral resistance, activated Akt, completely preserved adipose tissue and promoted important reduction in weight loss of tumor-bearing rats, showing promise in combating metabolic changes and fat loss, a predictor of survival, associated with cancer cachexia.
Descrição
Palavras-chave
Câncer, Perda de peso, Hipoinsulinemia, Resistência à insulina, Tratamento farmacológico