Avaliação do polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral B, marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo como preditores da incapacidade, progressão da doença e depressão na esclerose múltipla

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dc.contributor.advisorReiche, Edna Maria Vissoci [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorKallaur, Ana Paulapt_BR
dc.contributor.bancaAlmeida, Elaine Regina Delicato dept_BR
dc.contributor.bancaLozovoy, Marcell Alysson Batistipt_BR
dc.contributor.bancaKaimen-Maciel, Damacio Ramónpt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Karen Brajão dept_BR
dc.contributor.coadvisorSimão, Andréa Name Colado [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:59:17Z
dc.date.available2024-05-01T14:59:17Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa07.03.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: Existem evidências de que mecanismos inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo exercem importante papel na fisiopatologia da esclerose múltipla (EM) e depressão Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral (TNF)-ß (rs99253), marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo (IO&NS) como preditores da incapacidade neurológica, progressão da doença e presença de depressão em pacientes com EM Métodos:Inicialmente, foi realizado um delineamento caso-controle com 212 pacientes com EM (15 mulheres e 62 homens), sendo 15 com a forma clínica remitente recorrente (EMRR) e 61 com as formas progressivas Posteriormente, foi realizado um estudo longitudinal com seguimento ambulatorial durante 5 anos Como controle, foram inseridos 249 indivíduos saudáveis (17 mulheres e 72 homens) O diagnóstico de EM foi realizado segundo os critérios revisados de McDonald; a incapacidade neurológica foi avaliada pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) em 26 e 211 e os pacientes foram divididos com incapacidade leve (EDSS < 3) e moderada ou grave (EDSS ? 3) A progressão da doença foi avaliada pelo aumento do EDSS no período de estudo e pela diferença entre os valores de EDSS obtidos em 26 e 211 (?EDSS) A atividade da doença foi avaliada pela presença de lesões gadolínio-positivas observadas na ressonancia magnética nuclear (RMN) A depressão foi avaliada pela Escala de Depressão e Ansiedade do Hospital (HADS), sendo considerado paciente com depressão quando o escore > 8, A dependência de nicotina foi identificada pelos critérios revisados do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais O polimorfismo genético NcoI do TNF-ß foi determinado pela reação em cadeia da polimerase e polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP) com a identificação de 3 genótipos: GG (TNB1/B1), GA (TNFB1/B2) e AA (TNFB2/B2) Foram avaliados os níveis séricos da interleucina (IL)-1ß, IL-6, TNF-a, interferon (IFN)-?, IL-4, IL-1, IL-17, proteína C reativa (PCR), albumina e ferritina Foram determinados os níveis plasmáticos de hidroperóxido (CL-LOOH), proteínas carbonílicas, produtos avançados da oxidação de proteínas (AOPP), metabólitos do óxido nítrico (NOx) e a capacidade total antioxidante do plasma Resultados:A média (± devio-padrão) do EDSS em 26 foi 1,62 ± 2,1 e em 211 foi 3,16 ± 2,29 e a duração da doença foi de 7,34 ± 7, anos Os níveis de IL-1, TNF-a, IFN-?, AOPP e NOx foram mais elevados e os de IL-4 foram menores em pacientes com EDSS =3 comparados aos obtidos em pacientes com EDSS < 3, quando avaliados em 211 (p=,5) O aumento do EDSS no período 26-211 foi positivamente associado aos níveis de TNF-a e IFN-? Níveis aumentados de IFN-? foram associados aos sintomas piramidais (p=,41) e níveis aumentados de IL-6 foram associados a sintomas sensitivos (p=,29) Níveis aumentados de proteínas carbonílicas e IL-1, assim como níveis diminuídos de albumina mostraram-se preditores dos sintomas cerebelares (p=,12, p=,36 e p=,17, respectivamente) O genótipo GA (TNFB1/B2) do polimorfismo NcoI do TNF-ß foi associado com menor risco de progressão dos sintomas piramidais (p=,1) O tratamento com IFN-ß e acetato de glatiramer reduziu os níveis de TNF-a mas não alterou os outros biomarcadores de IO&NS e progressão da doença Níveis aumentados de IL-6 e diminuídos de IL-4 e albumina foram associados com a presença de depressão nos pacientes com EM (p=,3, p=,44 e p=,13, respectivamente) A regressão logistica binária mostrou que pacientes EM com depressão (versus sem depressão) apresentaram mais sintomas intestinais e progressão da doença, níveis aumentados de IL-6 e diminuídos de albumina (p=,1, p=,3, p=,1 e p=,41, respectivamente) Em indivíduos com EM, a presença de sintomas piramidal, intestinal e visual foram preditores dos escores de HADS; 58,% da variação no HADS foram devidas a sintomas intestinais e visuais, assim como negativamente associados ao genótipo GA (TNFB1/B2) e lesões gadolínio-positivas na RMN Conclusão: Os marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo (IO&NS) e o genótipo GA (TNFB1/B2) do polimorfismo NcoI do TNF-ß foram preditores de maior incapacidade na EM e associados com diferentes índices da progressão da doença, quando avaliada pelo EDSS e sintomas específicos, incluindo progressão dos sintomas piramidais, sensitivos e cerebelares Como os medicamentos modificadores da atividade da doença utilizados pelos pacientes não afetaram os biomarcadores do estresse oxidativo e nitrosativo e que estes biomarcadores foram preditores da progressão da doença, estes resultados sugerem que novos tratamentos da EM podem ter como alvo as vias do estresse oxidativo e nitrosativo Outra conclusão importante do estudo é que a EM com depressão está associada com sinais de inflamação periférica, maior incapacidade, progressão da doença, sintomas intestinais e visuais, mas com menor atividade aguda da doença avaliada pela presença de lesões gadolínio-positivas quando comparada com EM sem depressão Estes resultados sugerem que a depressão é parte dos sintomas neurológicos da EM e que o aparecimento deste sintoma é influenciado pela inflamação periférica enquanto neuroinflamação aguda e o genótipo GA (TNFB1/B2) parecem desencadear papel protetor para o aparecimento dos sintomas depressivospt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Background: There is evidence that activated immune inflammatory and oxidative and nitrosative stress (IO&NS) pathways play a role in the pathophysiology of multiple sclerosis (MS) and depression Objective: The aim of this study was to evaluate the NcoI of the tumor necrosis factor (TNF)-ß polymorphism (rs99253), inflammatory markers and oxidative and nitrosative stress biomarkers (IO&NS) as predictors of disability, disease progression and depression in MS patients Methods: Firstly, a case-control study was carried out with 212 MS patients with MS (15 women e 62 men), 15 presenting relapsing-remitting MS (RRMS) and 61 presenting progressive forms Secondly, a longitudinal and 5-years follow-up was carried out with 249 healthy controls (17 women and 72 men) Revised McDonald Criteria were used in diagnosis; the disability was measured using Expanded Disability Status Scale (EDSS) in 26 and 211 and the patients were categorized as mild disability (EDSS < 3) and moderate/severe disability (EDSS ? 3) The progression was evaluated using the increases in EDSS scores during the study and the delta values of the 5-years follow up (?EDSS = 211 EDSS - 26 EDSS) The disease activity was evaluated using gadolinium-enhanced lesions in magnetic resonance imaging (MRI) Depression was evaluated using Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and was defined when scores were > 8 The nicotine dependence was evaluated according Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Text Revision The NcoI TNF-ß polymorphism was determined using polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP), and three gen otypes were identified: GG (TNB1/B1), GA (TNGB1/B2) and AA (TNFB2/B2) Serum levels of interleukin (IL)-6, TNF-a, interferon (IFN)-?, IL-4, IL-1, and IL-17, albumin, ferritin, and plasma levels of lipid hydroperoxides (CL-LOOH), carbonyl protein, advanced oxidation protein products (AOPPs), nitric oxide metabolites (NOx), and total antioxidant plasma capacity were also evaluated Results: The mean EDSS (± standard deviation) in 26 was 162 ± 21 and in 211 316 ± 229, and disease duration was 734 ± 7 years The levels of IL-1, TNF-a, IFN-?, AOPP, and NOx were significantly higher and IL-4 were lower in MS patients with higher 211 EDSS scores (=3) as compared with those with low EDSS < 3 scores (p<5) The actual increases in EDSS from 26 to 211 were positively associated with TNF-a and IFN-? Increased IFN-? values were associated with higher pyramidal symptoms (p=41) and increased IL-6 with sensitive symptoms (p=29) Increased carbonyl protein and IL-1 but lowered albumin levels predicted cerebelar symptoms (p=12, p=26, and p=17, respectively) The GA (TNFB1/B2) genotype decreased risk towards progression of pyramidal symptoms (p=1) Treatment with IFN-ß and glatiramer acetate significantly reduced TNF-a but did not affect the other IO&NS biomarkers or disease progression Three variables discriminate MS patients with depression from those without depression, ie, increased IL-6 and lower IL-4 and albumin (p=3, p=44 and p=13, respectively) Binary logistic regression showed that MS with depression (versus MS without depression) was characterized by more intestinal symptoms and disease progression, higher serum IL-6, and lower albumin levels (p=1, p=34, p=1,and =41, respectively) In patients with MS, the HADS score was significantly predicted by three EDSS symptoms, ie, pyramidal, intestinal, and visual symptoms Fifty-eight percent of the variance in the HADS score were predicted by intestinal symptoms, visual symptoms, the GA (TNFB1/B2) genotype, and gadolinium-positive enhancement lesions (both inversely associated) Conclusion: The inflammatory and oxidative and nitrosative stress (IO&NS) biomarkers and GA (TNFB1/B2) genotype of NcoI TNF-ß genotypes predict high disability in MS and are associated with different aspects of disease progression, when evaluated by EDSS and specific symptoms, including progression of pyramidal, sensitive, and cerebellar symptoms As the disease modifying drugs of the patients did not affect the oxidative stress biomarkers and these biomarkers were predictors of the disease, this result suggests that new drugs to treat MS should also target oxidative stress pathways Another conclusion MS with depression is associated with signs of peripheral inflammation, more disability, disease progression, intestinal and visual symptoms, but less gadolinium-positive lesions as compared to MS without depression It is concluded that depression is part of the neurological symptoms of MS and that its expression is primed by peripheral inflammation while acute neuroinflammation and the GA (TNFB1/B2) genotype may be protectivept_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15995
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectEsclerose múltiplapt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectFator de necrose de tumorpt_BR
dc.subjectEstresse oxidativopt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectMultiple sclerosispt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectTumor necrosis factorpt_BR
dc.titleAvaliação do polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral B, marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo como preditores da incapacidade, progressão da doença e depressão na esclerose múltiplapt_BR
dc.typeTesept_BR

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