Avaliação do polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral B, marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo como preditores da incapacidade, progressão da doença e depressão na esclerose múltipla
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Resumo: Introdução: Existem evidências de que mecanismos inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo exercem importante papel na fisiopatologia da esclerose múltipla (EM) e depressão Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o polimorfismo genético NcoI do fator de necrose tumoral (TNF)-ß (rs99253), marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo e nitrosativo (IO&NS) como preditores da incapacidade neurológica, progressão da doença e presença de depressão em pacientes com EM Métodos:Inicialmente, foi realizado um delineamento caso-controle com 212 pacientes com EM (15 mulheres e 62 homens), sendo 15 com a forma clínica remitente recorrente (EMRR) e 61 com as formas progressivas Posteriormente, foi realizado um estudo longitudinal com seguimento ambulatorial durante 5 anos Como controle, foram inseridos 249 indivíduos saudáveis (17 mulheres e 72 homens) O diagnóstico de EM foi realizado segundo os critérios revisados de McDonald; a incapacidade neurológica foi avaliada pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) em 26 e 211 e os pacientes foram divididos com incapacidade leve (EDSS < 3) e moderada ou grave (EDSS ? 3) A progressão da doença foi avaliada pelo aumento do EDSS no período de estudo e pela diferença entre os valores de EDSS obtidos em 26 e 211 (?EDSS) A atividade da doença foi avaliada pela presença de lesões gadolínio-positivas observadas na ressonancia magnética nuclear (RMN) A depressão foi avaliada pela Escala de Depressão e Ansiedade do Hospital (HADS), sendo considerado paciente com depressão quando o escore > 8, A dependência de nicotina foi identificada pelos critérios revisados do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais O polimorfismo genético NcoI do TNF-ß foi determinado pela reação em cadeia da polimerase e polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP) com a identificação de 3 genótipos: GG (TNB1/B1), GA (TNFB1/B2) e AA (TNFB2/B2) Foram avaliados os níveis séricos da interleucina (IL)-1ß, IL-6, TNF-a, interferon (IFN)-?, IL-4, IL-1, IL-17, proteína C reativa (PCR), albumina e ferritina Foram determinados os níveis plasmáticos de hidroperóxido (CL-LOOH), proteínas carbonílicas, produtos avançados da oxidação de proteínas (AOPP), metabólitos do óxido nítrico (NOx) e a capacidade total antioxidante do plasma Resultados:A média (± devio-padrão) do EDSS em 26 foi 1,62 ± 2,1 e em 211 foi 3,16 ± 2,29 e a duração da doença foi de 7,34 ± 7, anos Os níveis de IL-1, TNF-a, IFN-?, AOPP e NOx foram mais elevados e os de IL-4 foram menores em pacientes com EDSS =3 comparados aos obtidos em pacientes com EDSS < 3, quando avaliados em 211 (p=,5) O aumento do EDSS no período 26-211 foi positivamente associado aos níveis de TNF-a e IFN-? Níveis aumentados de IFN-? foram associados aos sintomas piramidais (p=,41) e níveis aumentados de IL-6 foram associados a sintomas sensitivos (p=,29) Níveis aumentados de proteínas carbonílicas e IL-1, assim como níveis diminuídos de albumina mostraram-se preditores dos sintomas cerebelares (p=,12, p=,36 e p=,17, respectivamente) O genótipo GA (TNFB1/B2) do polimorfismo NcoI do TNF-ß foi associado com menor risco de progressão dos sintomas piramidais (p=,1) O tratamento com IFN-ß e acetato de glatiramer reduziu os níveis de TNF-a mas não alterou os outros biomarcadores de IO&NS e progressão da doença Níveis aumentados de IL-6 e diminuídos de IL-4 e albumina foram associados com a presença de depressão nos pacientes com EM (p=,3, p=,44 e p=,13, respectivamente) A regressão logistica binária mostrou que pacientes EM com depressão (versus sem depressão) apresentaram mais sintomas intestinais e progressão da doença, níveis aumentados de IL-6 e diminuídos de albumina (p=,1, p=,3, p=,1 e p=,41, respectivamente) Em indivíduos com EM, a presença de sintomas piramidal, intestinal e visual foram preditores dos escores de HADS; 58,% da variação no HADS foram devidas a sintomas intestinais e visuais, assim como negativamente associados ao genótipo GA (TNFB1/B2) e lesões gadolínio-positivas na RMN Conclusão: Os marcadores inflamatórios e do estresse oxidativo (IO&NS) e o genótipo GA (TNFB1/B2) do polimorfismo NcoI do TNF-ß foram preditores de maior incapacidade na EM e associados com diferentes índices da progressão da doença, quando avaliada pelo EDSS e sintomas específicos, incluindo progressão dos sintomas piramidais, sensitivos e cerebelares Como os medicamentos modificadores da atividade da doença utilizados pelos pacientes não afetaram os biomarcadores do estresse oxidativo e nitrosativo e que estes biomarcadores foram preditores da progressão da doença, estes resultados sugerem que novos tratamentos da EM podem ter como alvo as vias do estresse oxidativo e nitrosativo Outra conclusão importante do estudo é que a EM com depressão está associada com sinais de inflamação periférica, maior incapacidade, progressão da doença, sintomas intestinais e visuais, mas com menor atividade aguda da doença avaliada pela presença de lesões gadolínio-positivas quando comparada com EM sem depressão Estes resultados sugerem que a depressão é parte dos sintomas neurológicos da EM e que o aparecimento deste sintoma é influenciado pela inflamação periférica enquanto neuroinflamação aguda e o genótipo GA (TNFB1/B2) parecem desencadear papel protetor para o aparecimento dos sintomas depressivos
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Palavras-chave
Esclerose múltipla, Polimorfismo (Genética), Fator de necrose de tumor, Estresse oxidativo, Citocinas, Multiple sclerosis, Genetic polymorphisms, Tumor necrosis factor