A Quercetina inibe a ativação do inflamassomas NLRP3 e AIM2 por impedir a oligomerização do ASC e previne a vasculite mediada pela ativação da CASPASE-1 em camundongos

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorDomiciano, Talita Perdigãopt_BR
dc.contributor.bancaZarpelon, Ana Carlapt_BR
dc.contributor.bancaPavanelli, Wander Rogériopt_BR
dc.contributor.bancaMoreira, Estefânia G.pt_BR
dc.contributor.bancaGomes, Gislaine Garcia Pelosipt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:33:48Z
dc.date.available2024-05-01T14:33:48Z
dc.date.created2016.00pt_BR
dc.date.defesa29.02.2016pt_BR
dc.description.abstractResumo: A interleucina IL-1ß (IL-1ß) é uma citocina altamente inflamatória que contribui significativamente para o desenvolvimento de doenças inflamatórias tanto agudas quanto crônicas A secreção de IL-1ß depende principalmente de uma protease, a caspase-1, a qual é ativada por plataformas proteicas conhecidas como inflamassomas Entre outros fatores, cada vez mais evidências indicam que as espécies reativas de oxigênio (EROS) desempenham um papel chave no processo de sinalização que leva à ativação do inflamassoma em diversas doenças inflamatórias Os flavonoides são moléculas fenólicas que ocorrem naturalmente como metabolitos secundários de várias plantas e possuem uma ampla variedade de atividades biológicas tais como anti-inflamatórias, antidiabéticas, antimicrobiana e anticâncer bem como efeito antioxidante Neste estudo, investigamos o efeito de três flavonoides, quercetina (QUC), naringenina (NRG) e silymarina (SIL) sobre a inibição da ativação dos inflamassomas Encontramos que a QUC inibiu a secreção de IL-1ß pelos inflamassomas NLRP3 e AIM2 de forma dose dependente, porém, não inibiu a ativação do inflamassoma NLRC4 O mesmo efeito não foi observado com os flavonoides NRG e SIL, uma vez que estes não inibiram significativamente nenhum do inflamassomas avaliados A inibição do inflamassoma pela QUC também foi observada em macrófagos knockout para Atg16l1, indicando que o efeito da QUC não é dependente do processo de autofagia Uma vez que a QUC inibiu tanto o inflamassoma NLRP3 quanto o AIM2, mas não o inflamassoma NLRC4, avaliamos então a formação de partículas de ASC Neste aspecto, a QUC reduziu tanto a formação de partículas de ASC quanto sua oligomerização quando comparado com os controles Finalmente, observamos que o tratamento com a QUC reduziu significativamente a vasculite induzida pelo extrato de parede celular bacteriana em um modelo murino de arterite coronariana aguda e aneurismas de aorta Em conclusão, a QUC inibe os inflamassomas NLRP3 e AIM2 por prevenir a oligomerização do ASC e mostra-se como um candidato em potencial para o tratamento da vasculite da Doença de Kawasaki bem como outras doenças inflamatórias mediadas pela IL-1pt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: IL-1ß is a highly inflammatory cytokine and significantly contributes to both acute and chronic inflammatory diseases The secretion of IL-1ß requires a unique protease caspase-1, which is activated by various protein platforms called inflammasomes Accumulating evidence indicate a key role for mitochondrial reactive oxygen species (ROS) signaling for inflammasome activation during numerous inflammatory diseases Flavonoids constitute a group of naturally occurring polyphenolic molecules that have been attributed with many biological activities including antioxidant effects In this study, we investigated the effect of three flavonoids, quercetin (QUC), naringenin (NRG) and silymarim (SIL) on inflammasome activation We found that QUC inhibits IL-1ß secretion by both the NLRP3 and AIM2 inflammasome in a dose dependent manner, but not the NLRC4 inflammasome A similar effect was not observed with the flavonoids NRG and SIL, once they did not significantly inhibited any of the evaluated inflammasomes QUC inhibition of the inflammasome was still observed in Atg16l1 knockout macrophages, indicating that QUC’s effect was autophagy independent Since QUC inhibited both NLRP3 and AIM2 inflammasomes but did not NLRC4, we assessed ASC speck formation QUC reduced ASC speck formation and ASC oligomerization compared with controls Finally, we observed that QUC significantly reduced a bacterial cell wall extract induced-vasculitis in a mouse model of acute coronary arteritis and aorta aneurysms In conclusion, QUC inhibits both the NLRP3 and AIM2 inflammasome by preventing ASC oligomerization and may be a further potential therapeutic candidate for Kawasaki disease vasculitis and other IL-1 mediated inflammatory diseasespt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/14623
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectQuercetinapt_BR
dc.subjectInflamassomapt_BR
dc.subjectVasculitept_BR
dc.subjectDoenças inflamatóriaspt_BR
dc.subjectInflammatory diseasespt_BR
dc.subjectQuercetinpt_BR
dc.titleA Quercetina inibe a ativação do inflamassomas NLRP3 e AIM2 por impedir a oligomerização do ASC e previne a vasculite mediada pela ativação da CASPASE-1 em camundongospt_BR
dc.typeTesept_BR

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