Perspectivas do uso do extrato de Hypericum perforatum e dos flavonoides vitexina e quercetina no tratamento de intoxicações por acetaminofeno e diclofenaco e fibrose pulmonar idiopática

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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorHohmann, Miriam Sayuri Nagashimapt_BR
dc.contributor.bancaKwasniewski, Fábio Henriquept_BR
dc.contributor.bancaFernandes, Glaura Scantamburlo Alvespt_BR
dc.contributor.bancaCólus, Ilce Mara de Syllospt_BR
dc.contributor.bancaPavanelli, Wander Rogériopt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:58:28Z
dc.date.available2024-05-01T14:58:28Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa05.04.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: Apesar de existirem terapias para tratar inúmeras doenças em que a exacerbação do processo inflamatório ou reparo tecidual têm papel central, ainda há necessidade de buscar novas abordagens terapêuticas Os tratamentos atuais ainda não são eficazes em curar ou parar a progressão de algumas doenças e condições Na hepatotoxicidade por acetaminofeno (N-acetil-p-aminofenol; APAP), por exemplo, há apenas um tratamento e este é mais eficaz quando administrado precocemente Após o início da lesão hepatocelular, a eficácia é substancialmente diminuída e o risco de insuficiência hepática aguda é alto Na nefrotoxicidade induzida por anti-inflamatórios não-esteroides (AINES) como o diclofenaco, ainda não há tratamentos específicos As terapias atuais, em sua maioria, são controversas ou direcionadas ao tratamento das complicações da falência renal Na fibrose pulmonar idiopática (FPI), as terapias aprovadas são eficazes apenas em desacelerarem a progressão da doença, mas não impedir sua progressão ou diminuir a mortalidade A persistência de fibroblastos senescentes resistentes à apoptose nos focos de fibrose pulmonar contribui para a progressão da fibrose, assim abordagens terapêuticas focadas na modulação deste fenótipo podem contribuir com os tratamentos atualmente utilizados e parar a progressão da doença Nesse contexto, nós avaliamos o efeito do extrato de Hypericum perforatum (H perforatum) e da vitexina na letalidade, lesão hepática e renal, estresse oxidativo e inflamação induzidos por APAP e diclofenaco em camundongos swiss machos Além disso, investigamos se a quercetina restaura a susceptibilidade de fibroblastos senescentes isolados do pulmão de pacientes com FPI estável ou de progressão rápida a estímulos pró- apoptóticos e os mecanismos envolvidos neste efeito A análise por HPLC demonstrou a presença de rutina, quercetina, hipericina, pseudohipericina e hiperforina em extrato de H perforatum O APAP (,15; ,5; 1,5 e 3, g/kg, via oral; po) induziu letalidade dose- dependente A dose letal sub-máxima de APAP (1,5 g/kg, po) foi escolhida para os demais experimentos deste estudo O tratamento com o extrato de H perforatum (3, 1 e 3 mg/kg, intra-peritoneal, ip) 3 min antes do estímulo reduziu, de forma dose-dependente, a letalidade induzida por APAP O aumento induzido por APAP nas concentrações plasmáticas de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), e na atividade da mieloperoxidase hepática, nos níveis de IL-1ß, TNF-a e IFN-?, bem como na depleção da glutationa reduzida (GSH) e da capacidade de sequestrar o radical cátion 2,2' -azinobis-(3- etilbenzotiazolina-6-sulfonato) (ABTS?+) foram inibidos pelo tratamento com H perforatum (3 mg/kg) Para avaliar o efeito protetor da vitexina na nefrotoxicidade induzida por diclofenaco, os camundongos foram tratados com vitexina (1, 3 ou 1 mg/kg, ip) 3 min antes da administração de diclofenaco (2 mg/kg, po) Somente a dose de 1 mg/kg (ip) de vitexina inibiu o aumento nos níveis séricos de ureia e creatinina A vitexin (1 mg/kg, ip) inibiu a proteinúria, depleção da capacidade antioxidante [redução dos níveis de GSH, do poder de reduzir o ferro (FRAP) e da capacidade de sequestrar o radical cátion ABTS?+] e o aumento nos níveis de ânion superóxido e peroxidação lipídica no rim e sangue A vitexin (1 mg/kg, ip) também inibiu o aumento de IL-1ß, TNF-a, IL-6 e IFN-?, ativação do fator nuclear-kappa B (NF-?B) e redução dos níveis de IL-1 no rim e sangue induzidos pelo diclofenaco No estudo da quercetina em fibroblastos senescentes, observamos que fibroblastos de pacientes com FPI apresentam fenótipo senescente, ie replicação celular diminuída, expressão de ß-galactosidase associada à senescência e expressão aumentada dos genes da p16 e p21 Fibroblastos controle e de pacientes com FPI (estável ou de progressão rápida) foram submetidas a passagens em série até a senescência de toda a cultura Os fibroblastos senescentes de pacientes com FPI exibiram resistência à apoptose 5 induzida por mediadores indutores de apoptose [ligante de Fas (FasL) e ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL)], diminuição na expressão dos receptores do FasL (Fas) e do TRAIL (DR4 e DR5), da caveolina-1, bem como, aumento na ativação de AKT comparado aos de pacientes controle O tratamento apenas com quercetina (5 ou 1 µM) não induziu apoptose em fibroblastos senescentes controle ou de FPI, no entanto restaurou a susceptibilidade à apoptose induzida por FasL e TRAIL Além disso, a quercetina (5 µM) aumentou a expressão de Fas e caveolina-1, bem como diminuiu a ativação de AKT Em conjunto os resultados deste trabalho demonstram o efeito protetor do extrato de H perforatum e da vitexina na hepatotoxicidade e nefrotoxicidade induzidas pelo APAP e diclofenaco, respectivamente, e este efeito parece estar relacionado com a inibição da inflamação e estresse oxidativo Além disso, demonstram que quercetina restaura a susceptibilidade à apoptose mediada pelo FasL e TRAIL em fibroblastos senescentes de pacientes com FPI e este efeito pode ser atribuído à regulação da expressão de caveolina-1 e Fas e modulação da ativação de AKT Assim, este trabalho aponta a necessidade de mais estudos para investigar o potencial terapêutico do H perforatum, da vitexina e quercetina nos modelos estudados e em outras condições que a inflamação, o estresse oxidativo e a perda da susceptibilidade à apoptose têm papel importantept_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Although there are therapies currently available to treat numerous diseases in which the exacerbation of the inflammatory process or wound healing plays a central role, there is still a need for new therapeutic approaches therapies available are not effective in curing or stopping the progression of some diseases and conditions In acetaminophen (N-acetyl-p- aminophenol; APAP)-induced hepatotoxicity, for example, there is only one treatment option, which is most effective when administered shortly after intoxication After the onset of hepatocellular injury, efficacy is substantially decreased and the risk of acute liver failure is high In cases of acute renal failure induced by drugs, for example diclofenac, specific and targeted therapies are still not available Moreover, therapies currently used are controversial or directed at the management of the complications of renal failure In idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), the therapies that are approved to treat this disease are effective only at slowing the progression of the disease, but not halting its progression or reducing mortality Studies show that the persistence of apoptosis resistant senescent fibroblasts within the fibrotic foci contributes to the progression of fibrosis Therefore, therapies focused on the modulation of this phenotype may contribute to the currently used therapeutic approach and halt the progression of the disease In this context, we assessed the effect of Hypericum perforatum (H perforatum) extract and vitexin on the lethality, hepatic and renal injury, inflammation, and oxidative stress induced by APAP and diclofenac, respectively in male swiss mice Additionally, we investigated whether quercetin could restore the susceptibility of senescent fibroblasts isolated from the lungs of patients with IPF (stable or rapidly progressing disease) to pro-apoptotic stimuli and the mechanisms involved HPLC analysis demonstrated the presence of rutin, quercetin, hypericin, pseudohypericin, and hyperforin in H perforatum extract APAP (15, 5, 15, and 3 g/kg, per oral; po) induced dose- dependent mortality The sub-maximal lethal dose of APAP (15 g/kg, per oral; po) was chosen for the experiments in the study Treatment with H perforatum (3, 1, and 3mg/kg, intra-peritoneal; ip) 3 min before stimulus dose-dependently reduced APAP- induced lethality APAP-induced increase in aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) in the plasma and myeloperoxidase activity and IL-1ß, TNF-a, and IFN-? concentrations in the liver, as well as decreased reduced glutathione (GSH) concentrations and capacity to reduce 2,2'-azinobis-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonate radical cation; ABTS?+) were inhibited by H perforatum (3mg/kg) treatment To assess the protective effect of vitexin in diclofenac-induced nephrotoxicity, mice were treated with vitexin (1, 3 or 1 mg/kg, ip) 3 min before the administration of diclofenac (2 mg/kg, po) Only the dose of 1 mg/kg (ip) of vitexin inhibited the increase in ureia and creatinine levels in the serum Vitexin (1 mg/kg, ip) inhibited proteinuria, the depletion in antioxidant capacity [reduction in GSH levels, ferric-reducing antioxidant power (FRAP), and free radical scavenging ability (ABTS)], and increase in the levels of superoxide anion and lipid peroxidation in the kidney and blood Vitexin (1 mg/kg, ip) also inhibited diclofenac-induced increase in IL-1ß, TNF-a, IL-6 e IFN-? levels, activation of nuclear factor-kappa B (NF-?B), the reduction in IL-1 levels in the kidney and blood In the investigation using senescent lung fibroblasts, we observed that fibroblasts from patients with IPF exhibit senescent phenotype, ie decreased cell replication, senescence associated ß-galactosidase expression, and increased p16 and p21 gene expression Control and IPF (stable or rapidly progressing disease) were submitted to serial passages until all fibroblasts became senescent Senescent fibroblasts from patients with IPF exhibited resistance to apoptosis induced by pro-apoptotic 7 mediators [Fas ligand (FasL) and tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)], decreased FasL (Fas) receptor, TRAIL receptors (DR4 and DR5), and caveolin-1 expression, as well as increased AKT activation compared to those from control patients Treatment with quercetin alone (5 or 1 µM) did not induce apoptosis in control or FPI fibroblasts, however, it restored the susceptibility to apoptosis induced by FasL and TRAIL In addition, quercetin (5 µM) increased the expression of Fas and caveolin-1, as well as decreased AKT activation Collectively, these results demonstrate the protective effect of H perforatum extract and vitexin on the lethality and hepatic and kidney injury induced by APAP and diclofenac, respectively Moreover, this effect seems to be related to the inhibition of inflammation and oxidative stress Additionally, the data demonstrates that quercetin can restore the susceptibility to apoptosis mediated by FasL and TRAIL in senescent fibroblasts from patients with IPF The mechanisms involved in this effect are increased caveolin-1 and Fas expression and regulation of AKT activation In conclusion, this study elucidates the need for further investigations on the therapeutic potential of H perforatum, vitexin, and quercetin in the models studied and other conditions that inflammation, oxidative stress, and loss of susceptibility to apoptosis play an important rolept_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15915
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectPlantas medicinaispt_BR
dc.subjectUso terapêuticopt_BR
dc.subjectFígadopt_BR
dc.subjectDoençaspt_BR
dc.subjectRinspt_BR
dc.subjectTherapeutic usept_BR
dc.subjectDiseasespt_BR
dc.subjectRenal diseasespt_BR
dc.subjectPulmonary fibrosispt_BR
dc.subjectLiver - Medicinal plantspt_BR
dc.titlePerspectivas do uso do extrato de Hypericum perforatum e dos flavonoides vitexina e quercetina no tratamento de intoxicações por acetaminofeno e diclofenaco e fibrose pulmonar idiopáticapt_BR
dc.typeTesept_BR

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