Perspectivas do uso do extrato de Hypericum perforatum e dos flavonoides vitexina e quercetina no tratamento de intoxicações por acetaminofeno e diclofenaco e fibrose pulmonar idiopática
Arquivos
Data
Autores
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Resumo
Resumo: Apesar de existirem terapias para tratar inúmeras doenças em que a exacerbação do processo inflamatório ou reparo tecidual têm papel central, ainda há necessidade de buscar novas abordagens terapêuticas Os tratamentos atuais ainda não são eficazes em curar ou parar a progressão de algumas doenças e condições Na hepatotoxicidade por acetaminofeno (N-acetil-p-aminofenol; APAP), por exemplo, há apenas um tratamento e este é mais eficaz quando administrado precocemente Após o início da lesão hepatocelular, a eficácia é substancialmente diminuída e o risco de insuficiência hepática aguda é alto Na nefrotoxicidade induzida por anti-inflamatórios não-esteroides (AINES) como o diclofenaco, ainda não há tratamentos específicos As terapias atuais, em sua maioria, são controversas ou direcionadas ao tratamento das complicações da falência renal Na fibrose pulmonar idiopática (FPI), as terapias aprovadas são eficazes apenas em desacelerarem a progressão da doença, mas não impedir sua progressão ou diminuir a mortalidade A persistência de fibroblastos senescentes resistentes à apoptose nos focos de fibrose pulmonar contribui para a progressão da fibrose, assim abordagens terapêuticas focadas na modulação deste fenótipo podem contribuir com os tratamentos atualmente utilizados e parar a progressão da doença Nesse contexto, nós avaliamos o efeito do extrato de Hypericum perforatum (H perforatum) e da vitexina na letalidade, lesão hepática e renal, estresse oxidativo e inflamação induzidos por APAP e diclofenaco em camundongos swiss machos Além disso, investigamos se a quercetina restaura a susceptibilidade de fibroblastos senescentes isolados do pulmão de pacientes com FPI estável ou de progressão rápida a estímulos pró- apoptóticos e os mecanismos envolvidos neste efeito A análise por HPLC demonstrou a presença de rutina, quercetina, hipericina, pseudohipericina e hiperforina em extrato de H perforatum O APAP (,15; ,5; 1,5 e 3, g/kg, via oral; po) induziu letalidade dose- dependente A dose letal sub-máxima de APAP (1,5 g/kg, po) foi escolhida para os demais experimentos deste estudo O tratamento com o extrato de H perforatum (3, 1 e 3 mg/kg, intra-peritoneal, ip) 3 min antes do estímulo reduziu, de forma dose-dependente, a letalidade induzida por APAP O aumento induzido por APAP nas concentrações plasmáticas de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), e na atividade da mieloperoxidase hepática, nos níveis de IL-1ß, TNF-a e IFN-?, bem como na depleção da glutationa reduzida (GSH) e da capacidade de sequestrar o radical cátion 2,2' -azinobis-(3- etilbenzotiazolina-6-sulfonato) (ABTS?+) foram inibidos pelo tratamento com H perforatum (3 mg/kg) Para avaliar o efeito protetor da vitexina na nefrotoxicidade induzida por diclofenaco, os camundongos foram tratados com vitexina (1, 3 ou 1 mg/kg, ip) 3 min antes da administração de diclofenaco (2 mg/kg, po) Somente a dose de 1 mg/kg (ip) de vitexina inibiu o aumento nos níveis séricos de ureia e creatinina A vitexin (1 mg/kg, ip) inibiu a proteinúria, depleção da capacidade antioxidante [redução dos níveis de GSH, do poder de reduzir o ferro (FRAP) e da capacidade de sequestrar o radical cátion ABTS?+] e o aumento nos níveis de ânion superóxido e peroxidação lipídica no rim e sangue A vitexin (1 mg/kg, ip) também inibiu o aumento de IL-1ß, TNF-a, IL-6 e IFN-?, ativação do fator nuclear-kappa B (NF-?B) e redução dos níveis de IL-1 no rim e sangue induzidos pelo diclofenaco No estudo da quercetina em fibroblastos senescentes, observamos que fibroblastos de pacientes com FPI apresentam fenótipo senescente, ie replicação celular diminuída, expressão de ß-galactosidase associada à senescência e expressão aumentada dos genes da p16 e p21 Fibroblastos controle e de pacientes com FPI (estável ou de progressão rápida) foram submetidas a passagens em série até a senescência de toda a cultura Os fibroblastos senescentes de pacientes com FPI exibiram resistência à apoptose 5 induzida por mediadores indutores de apoptose [ligante de Fas (FasL) e ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL)], diminuição na expressão dos receptores do FasL (Fas) e do TRAIL (DR4 e DR5), da caveolina-1, bem como, aumento na ativação de AKT comparado aos de pacientes controle O tratamento apenas com quercetina (5 ou 1 µM) não induziu apoptose em fibroblastos senescentes controle ou de FPI, no entanto restaurou a susceptibilidade à apoptose induzida por FasL e TRAIL Além disso, a quercetina (5 µM) aumentou a expressão de Fas e caveolina-1, bem como diminuiu a ativação de AKT Em conjunto os resultados deste trabalho demonstram o efeito protetor do extrato de H perforatum e da vitexina na hepatotoxicidade e nefrotoxicidade induzidas pelo APAP e diclofenaco, respectivamente, e este efeito parece estar relacionado com a inibição da inflamação e estresse oxidativo Além disso, demonstram que quercetina restaura a susceptibilidade à apoptose mediada pelo FasL e TRAIL em fibroblastos senescentes de pacientes com FPI e este efeito pode ser atribuído à regulação da expressão de caveolina-1 e Fas e modulação da ativação de AKT Assim, este trabalho aponta a necessidade de mais estudos para investigar o potencial terapêutico do H perforatum, da vitexina e quercetina nos modelos estudados e em outras condições que a inflamação, o estresse oxidativo e a perda da susceptibilidade à apoptose têm papel importante
Descrição
Palavras-chave
Plantas medicinais, Uso terapêutico, Fígado, Doenças, Rins, Therapeutic use, Diseases, Renal diseases, Pulmonary fibrosis, Liver - Medicinal plants