Comparação do perfil de moléculas de adesão celular e do inibidor do ativador do plasminogênio 1 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide : influência do tratamento medicamentoso e da síndrome metabólica
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Resumo: INTRODUÇÃO Lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) são doenças autoimunes com característica inflamatória crônica e risco cardiovascular (CV) aumentado que apresentam alteração do perfil de moléculas de adesão celular (MACs) O aumento do risco CV também têm sido avaliado frente a influência de alterações nos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1), o principal inibidor da fibrinólise OBJETIVOS Os principais objetivos dessa tese foram: 1) revisar a influência dos principais medicamentos utilizados no tratamento do LES e da AR nos níveis plasmáticos das MACs; 2) comparar o perfil de MACs e PAI-1 no LES e na AR e examinar o impacto da síndrome metabólica (SM) nestas moléculas SUJEITOS E MÉTODOS Esta tese apresenta dois artigos científicos; o primeiro é um artigo de revisão que inclui o objetivo 1 e o segundo, um artigo original, que inclui o objetivo 2 Artigo 1: Foi realizada pesquisa bibliográfica nas bases de dados eletrônicas PUBMED, Lilacs, Biblioteca Eletrônica Científica Online (SCIELO) e Science Direct A pesquisa incluiu estudos em humanos, in vivo ou in vitro, com delineamento experimental ou observacional, e sem limite de data de publicação ou número de sujeitos Foram excluídos estudos em modelos animais ou com tratamentos não padronizados A lista de referências dos artigos selecionados também foi revisada Artigo 2: Foram selecionados 14 pacientes com LES e 124 pacientes com AR recrutados pelo ambulatório de Reumatologia do Hospital Universitário de Londrina, de ambos os sexos, com idade entre 18 e 69 anos Foram determinados os níveis plasmáticos por imunofluorimetria utilizando a plataforma Luminex® das seguintes MACs: molécula de adesão celular endotelial plaquetária 1 (PECAM-1), molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), E-selectina, P-selectina e do PAI-1 A SM foi diagnosticada de acordo com os critérios propostos pelo Painel de tratamento de adultos III (ATP III) RESULTADOS Artigo 1: Foram incluídos 21 estudos, três no LES e 18 na AR, relatados em monoterapia ou terapia combinada Os medicamentos mais avaliados nos artigos analisados foram ciclofosfamida (CY, n=2) e pulso de metilprednisolona (pMP, n=2) no LES; metotrexato (MTX, n=9) e infliximabe (IFX, n=4) na AR Além disso, as MACs mais utilizadas para avaliar a resposta ao tratamento foram VCAM-1 (n=2) no LES e ICAM-1 (n=12), VCAM-1 (n=12) e E-selectina (n=14) na AR Pacientes com LES ou AR submetidos ao tratamento usualmente demonstraram diminuição significativa nos níveis de MACs Artigo 2: O diagnóstico (LES versus AR) apresentou alta associação com MACs e PAI-1, explicando 53,9% de sua variação, com efeito particularmente forte em PECAM-1 (45,7%) e VCAM-1 (38,3%) Todas as 5 MACs e PAI-1 foram significativamente maiores no LES do que na AR após o ajuste para possíveis efeitos da idade, SM e circunferência abdominal A presença de SM pode interferir em 8,2% da variação dos níveis plasmáticos das 6 moléculas, e os níveis de VCAM-1, E-selectina e PAI-1 foram significativamente maiores nos indivíduos com SM Os resultados da análise de regressão logística mostraram que níveis aumentados de PECAM-1, VCAM-1 e P-selectina foram melhores preditores de LES (x2 = 143,99, df = 3, p <,1, Nagelkerke = ,7) com 87,1% de todos os casos corretamente classificados com sensibilidade de 87,8%, especificidade de 86,5% e a área sob a curva de operação do receptor (AUC ROC) de ,956 (± ,2) Nossas análises de machine learning (incluindo SIMCA) provaram que ambos os grupos são qualitativamente diferentes com relação aos valores de MACs e PAI-1 e que, de fato, todos os valores das 6 moléculas avaliadas contribuem para a discriminação entre ambos os grupos Os resultados de redes neurais confirmaram que PECAM-1 e VCAM-1 foram as MACs mais significativas que diferenciaram o LES da AR e puderam predizer o LES com sensibilidade de 96,8%, especificidade de 85,4% e AUC ROC de ,956 Nós também verificamos que as MACs (ICAM-1, VCAM-1, E- e P-selectina) e PAI-1 foram associadas aos componentes da SM, tais como pressão arterial e parâmetros metabólicos CONCLUSÕES Artigo 1: O principal resultado na presente revisão foi que os pacientes com LES ou AR, principalmente com doença ativa submetidos a tratamento específico, demonstraram diminuição significativa nos níveis de MACs ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina foram as moléculas frequentemente determinadas para avaliação da resposta ao tratamento Desta forma, as MACs podem refletir a atividade da doença e a resposta ao tratamento em pacientes com LES e AR Artigo 2: No artigo original, nossos dados demonstraram perfil diferencial de MACs e PAI-1 no LES e AR, e PECAM-1 e VCAM-1 podem ser usados para discriminar pacientes com LES de AR como um critério de validação externo Além disso, a SM foi mais frequente em pacientes com LES, mas poderia influenciar os níveis plasmáticos de MACs e PAI-1 em ambas as doenças, e deve ser avaliada concomitantemente com eles Os componentes da SM foram associados à MACs e PAI-1 e poderiam explicar o risco CV diferencial no LES e na AR
Descrição
Palavras-chave
Lúpus eritematoso sistêmico, Artrite reumatóide, Síndrome metabólica, Moléculas de adesão celular, Patologia experimental, Systemic lupus erythematosus, Rheumatoid arthritis, Metabolic syndrome, Cell adhesion molecules, Experimental pathology