Avaliação das variantes genéticas do TGFB1 (rs1800469 e rs1800470) na suscetibilidade e gravidade na endometriose

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dc.contributor.advisorLozovoy, Marcell Alysson Batisti
dc.contributor.authorEl Kadri, Ali Hussein
dc.contributor.bancaBrajão de Oliveira, Karen
dc.contributor.bancaVitiello, Glauco Akelinghton Freire
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karine
dc.contributor.bancaOliveira, Sayonara Rangel
dc.coverage.extent110 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2025-11-14T17:18:03Z
dc.date.available2025-11-14T17:18:03Z
dc.date.issued2025-04-16
dc.description.abstractIntrodução: A endometriose caracteriza-se por uma complexa síndrome clínica estrógeno dependente, determinada por um processo inflamatório decorrente da presença de tecido endometrial (glândula e/ou estroma) localizado fora da cavidade uterina e que afeta principalmente útero, ovários e órgãos adjacentes situados na pelve. Tem sido demonstrado um desequilíbrio na rede de citocinas pró e anti-inflamatórias em pacientes com endometriose. O papel das variantes genéticas da citocina fator transformador do crescimento beta 1 (TGF-ß1) na fisiopatologia da doença não está claro e os dados na literatura são escassos. Objetivos: Artigo 1 – Realizar uma revisão sistemática sobre as variantes genéticas das citocinas associadas a endometriose. Artigo 2 – Avaliar o papel das variantes genéticas rs1800469 e rs1800470 do TGFB1 na suscetibilidade e gravidade na endometriose. Sujeitos e Métodos: Artigo 1 – Busca em banco de periódicos, como PUBMED, Lilacs, Scientific Electronic Library Online (SCIELO), e Science Direct em inglês, espanhol e português, no período de 2010 a 2025, utilizando os descritores “endometriosis” e “genetic variants of cytokines” ou “single nucleotide polymorphisms” ou “SNP”. Artigo 2 – Um estudo caso-controle foi conduzido, no qual foram avaliadas um total de 242 mulheres, englobando 121 mulheres sem endometriose (grupo controle) e 121 mulheres com endometriose, que apresentavam idade entre 18 e 60 anos. Foram coletados dados sociodemográficos (idade e etnia), clínicos (IMC, tabagismo, pressão arterial e uso de medicamentos) e laboratoriais (usPCR, vitamina D e ferritina). As genotipagens do TGFB1 rs1800469 e rs1800470 foram realizadas por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) usando termociclador Quantstudio 5 (Applied Biosystems). Resultados: Artigo 1 - As variantes genéticas das citocinas que estão relacionadas à suscetibilidade, são: TNF? (rs1800630 e rs1799964), IL1 (rs17561, rs1304037, rs2856836 e rs3783553), IL6 (rs1800796), IL8(rs4073), IL10 (rs1800872 e rs3024496) e TGF? (rs1800469, rs1982073). Em contrapartida, as variantes genéticas restantes das mesmas citocinas que não mostram suscetibilidade à doença são: TNF? (rs1799964, rs361525, rs1800629, rs1799724), IL1(rs1143634), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800896) e TGFB1 (rs1800470 rs1800471). Por outro lado, variantes genéticas de IFNG (rs368234815 rs8099917) e IL2 (rs11575812) estão associadas exclusivamente ao aumento da suscetibilidade à endometriose, enquanto a IL4(rs2243250) não mostra associação. Não foi encontrada relação entre as variantes avaliadas e a gravidade da endometriose. Artigo 2 – No estudo caso-controle, a maioria dos participantes era caucasiana, com maior proporção de não caucasianos no grupo com endometriose em comparação ao grupo controle (OR 2,27; IC 1,18-4,03; p < 0,005). O diabetes mellitus foi negativamente associado a endometriose (OR 0,16; IC 0,03-0,77; p = 0,010). As pacientes apresentaram idade e IMC maiores, além de níveis séricos reduzidos de vitamina D e elevados de ferritina em comparação aos controles. Não houve diferenças significativas em tabagismo ou outros fatores. Para as variantes do TGFB1 rs1800469 e rs1800470, foi demonstrado que para suscetibilidade a variante rs1800470 não diferiu entre os grupos, porém a variante rs1800469 apresentou associação com suscetibilidade a doença para os modelos dominantes e recessivos, sendo que os indivíduos com o genótipo GG no modelo dominante apresentaram 2,31 vezes (OR= 2,31, IC 95%= 1,28-4,16; p= 0,005) e o genótipo AA no modelo recessivo apresentaram 3,15 vezes OR=3,15, IC 95%= 1,20-8,26; p= 0,019 mais chance de apresentar a doença. Já o genótipo GA nos modelos genotípicos e overdominantes se mostraram protetores para suscetibilidade, apresentando respectivamente 2,85 e 3,33 vezes mais chance de não apresentar a doença. Para avaliar a associação das variantes genéticas com a gravidade da endometriose, foi estabelecido como gravidade a presença da endometriose sintomática, ou realização de cirurgias prévias, ou profundidade da endometriose. Não foram encontradas associações com a endometriose sintomática ou realização de cirurgias prévias (dados não mostrados), porém foram encontrados para a profundidade da endometriose, sendo o modelo genotípico para o rs1800469, demonstrou estar associado com proteção da endometriose profunda para o genótipo AA, com cerca de 4,7 vezes mais chances de proteger da endometriose profunda, quando comparada com endometriose superficial e ovariana. O modelo recessivo também se mostrou associado à proteção para endometriose profunda, sendo o genótipo AA cerca de 5 vezes mais chance de estar associado à esta proteção. Para variante genética rs1800470 foi demonstrado associação à proteção para profundidade da endometriose, sendo o modelo recessivo para o genótipo GG tendo cerca de 3,7 vezes mais chance de proteger contra a endometriose profunda. Conclusão: Artigo 1 – Os estudos apresentaram diferentes resultados, muitos deles conflitantes quanto à associação entre variantes genéticas de citocinas e suscetibilidade à endometriose. As populações heterogêneas desses estudos podem ter levado a resultados divergentes, sendo necessário mais estudos para fornecer dados que resultem em conclusões mais sólidas. Artigo 2 – O principal achado do nosso trabalho foi que os genótipos dos modelos dominantes e recessivos (GG e AA) da rs1800469 do TGFB1 se mostraram associados à suscetibilidade, sendo a homozigose um fator de risco, e à gravidade medida pela profundidade da endometriose, sendo o genótipo AA protetor para endometriose profunda. A variante rs1800470 também foi associada à gravidade medida pela profundidade da endometriose, sendo o genótipo GG protetor para a gravidade da endometriose profunda. Os dados sugerem que os biomarcadores genéticos poderiam auxiliar na identificação de paciente com perfil de risco aumentado para suscetibilidade e gravidade da endometriose, porém mais estudos devem ser realizados para melhor explicar a participação dessas variantes na fisiopatologia da doença.
dc.description.abstractother1Abstract: Introduction: Endometriosis is characterized as a complex estrogen-dependent clinical syndrome determined by an inflammatory process resulting from the presence of endometrial tissue (glands and/or stroma) located outside the uterine cavity, primarily affecting the uterus, ovaries, and adjacent pelvic organs. An imbalance in the network of pro- and anti-inflammatory cytokines has been demonstrated in patients with endometriosis. The role of genetic variants of the cytokine transforming growth factor beta 1 (TGFB1) in the pathophysiology of the disease remains unclear, and data in the literature are scarce. Objectives: Article 1 - To conduct a systematic review on genetic variants of cytokines associated with endometriosis. Article 2 - To evaluate the role of TGFB1 genetic variants rs1800469 and rs1800470 in the susceptibility and severity of endometriosis. Subjects and Methods: Article 1 - A search was performed in journal databases, including PUBMED, Scientific Electronic Library Online (SCIELO), and Science Direct, in English, Spanish, and Portuguese, from 2010 to 2025, using the descriptors “endometriosis” and “genetic variants of cytokines” or “single nucleotide polymorphisms” or “SNP”. Article 2 – A case-control study was conducted, including a total of 242 women: 121 women without endometriosis (control group) and 121 women with endometriosis, aged 18–60 years. Sociodemographic (age and ethnicity), clinical (BMI, smoking status, blood pressure, and medication use), and laboratory data (usPCR, vitamin D, and ferritin) were collected. Genotyping of TGFB1 rs1800469 and rs1800470 was performed using quantitative polymerase chain reaction (qPCR) with a QuantStudio 5 thermocycler (Applied Biosystems). Results: Article 1 - The genetic variants of the same genes that do not exhibit disease susceptibility are as follows: TNFa (rs199964, rs65525, rs180623, rs199724), IL1 (rs145634), IL6 (rs180795), IL10 (rs180896), and TGFB1 (rs180471) in endometriosis. Conversely, genetic variants of IFNG (rs58234815, rs899917) and IL2 (rs1155812) are exclusively associated with increased susceptibility to endometriosis, whereas IL1 (rs2243250) shows no association. No relationship was found between the evaluated variants and endometriosis severity. Article 2 - In the case-control study, most participants were Caucasian, with a higher proportion of non-Caucasians in the endometriosis group compared to controls (OR = 2.27; 95% CI = 1.18-4.02; p < 0.005). Diabetes mellitus was negatively associated with endometriosis (OR = 0.16; 95% CI = 0.03-0.77; p = 0.010). Patients exhibited higher age and BMI, reduced serum vitamin D levels, and elevated ferritin levels compared to controls. No significant differences were observed in smoking status or other factors. For TGFB1 variants rs180649 and rs180470, susceptibility for variant rs180670 did not differ between groups. However, variant rs180669 was associated with disease susceptibility under dominant and recessive models. Individuals with the GG genotype in the dominant model had 2.31 fold increased odds (OR = 2.31; 95% CI = 1.28-4.16; p = 0.003), while the AA genotype in the recessive model showed 3.15 fold increased odds (OR = 3.15; 95% CI = 1.20-8.26; p = 0.039). Conversely, the GA genotype in genotypic and overdominant models was protective, with 2.85 fold and 3.23 fold higher odds of non-susceptibility, respectively. Endometriosis severity was defined as symptomatic endometriosis, prior surgeries, or lesion depth. No associations were found with symptomatic endometriosis or prior surgeries (data not shown). However, TGFB1 variant rs180649 demonstrated association with protection against deep endometriosis under the genotypic model. The AA genotype conferred approximately 4.7 fold higher protection against deep endometriosis compared to superficial or ovarian endometriosis. The recessive model was also associated with protection against deep endometriosis, with the AA genotype having approximately 5 times higher odds of being linked to this protective effect. For the genetic variant rs1800470, an association with protection against the depth of endometriosis was demonstrated, where the recessive model for the GG genotype showed approximately 3.7 times higher odds of protecting against deep endometriosis. Conclusion: Article 1 - The studies presented conflicting results regarding the association between cytokine genetic variants and susceptibility to endometriosis. The heterogeneous populations in these studies may have contributed to divergent outcomes, highlighting the need for further research to provide robust conclusions. Article 2 - The key finding of our study was that the dominant and recessive model genotypes (GG and AA) of TGFB1 rs1800469 were associated with susceptibility, where homozygosity acted as a risk factor, and with severity measured by endometriosis depth, with the AA genotype being protective against deep endometriosis. The rs1800470 variant was also linked to severity based on endometriosis depth, with the GG genotype showing a protective effect against deep endometriosis severity. These findings suggest that genetic biomarkers could aid in identifying patients at increased risk for endometriosis susceptibility and severity. However, additional studies are required to elucidate the role of these variants in the disease’s pathophysiology.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18999
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial
dc.subjectEndometriose
dc.subjectVariantes rs1800469 e rs1800470
dc.subjectFator de crescimento tecidual beta
dc.subjectVariante genética
dc.subjectCitocinas
dc.subjectSuscetibilidade
dc.subjectInflamação
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsEndometriosis
dc.subject.keywordsrs1800469 and rs1800470 variants
dc.subject.keywordsTissue growth factor beta
dc.subject.keywordsGenetic variant
dc.subject.keywordsCytokines
dc.subject.keywordsSusceptibility
dc.subject.keywordsInflammation
dc.titleAvaliação das variantes genéticas do TGFB1 (rs1800469 e rs1800470) na suscetibilidade e gravidade na endometriose
dc.title.alternativeEvaluation of TGFB1 genetic variants (rs1800469 e rs1800470) in susceptibility and severity of endometriosis
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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