Avaliação das variantes genéticas do TGFB1 (rs1800469 e rs1800470) na suscetibilidade e gravidade na endometriose
Data
2025-04-16
Autores
El Kadri, Ali Hussein
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Resumo
Introdução: A endometriose caracteriza-se por uma complexa síndrome clínica estrógeno dependente, determinada por um processo inflamatório decorrente da presença de tecido endometrial (glândula e/ou estroma) localizado fora da cavidade uterina e que afeta principalmente útero, ovários e órgãos adjacentes situados na pelve. Tem sido demonstrado um desequilíbrio na rede de citocinas pró e anti-inflamatórias em pacientes com endometriose. O papel das variantes genéticas da citocina fator transformador do crescimento beta 1 (TGF-ß1) na fisiopatologia da doença não está claro e os dados na literatura são escassos. Objetivos: Artigo 1 – Realizar uma revisão sistemática sobre as variantes genéticas das citocinas associadas a endometriose. Artigo 2 – Avaliar o papel das variantes genéticas rs1800469 e rs1800470 do TGFB1 na suscetibilidade e gravidade na endometriose. Sujeitos e Métodos: Artigo 1 – Busca em banco de periódicos, como PUBMED, Lilacs, Scientific Electronic Library Online (SCIELO), e Science Direct em inglês, espanhol e português, no período de 2010 a 2025, utilizando os descritores “endometriosis” e “genetic variants of cytokines” ou “single nucleotide polymorphisms” ou “SNP”. Artigo 2 – Um estudo caso-controle foi conduzido, no qual foram avaliadas um total de 242 mulheres, englobando 121 mulheres sem endometriose (grupo controle) e 121 mulheres com endometriose, que apresentavam idade entre 18 e 60 anos. Foram coletados dados sociodemográficos (idade e etnia), clínicos (IMC, tabagismo, pressão arterial e uso de medicamentos) e laboratoriais (usPCR, vitamina D e ferritina). As genotipagens do TGFB1 rs1800469 e rs1800470 foram realizadas por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) usando termociclador Quantstudio 5 (Applied Biosystems). Resultados: Artigo 1 - As variantes genéticas das citocinas que estão relacionadas à suscetibilidade, são: TNF? (rs1800630 e rs1799964), IL1 (rs17561, rs1304037, rs2856836 e rs3783553), IL6 (rs1800796), IL8(rs4073), IL10 (rs1800872 e rs3024496) e TGF? (rs1800469, rs1982073). Em contrapartida, as variantes genéticas restantes das mesmas citocinas que não mostram suscetibilidade à doença são: TNF? (rs1799964, rs361525, rs1800629, rs1799724), IL1(rs1143634), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800896) e TGFB1 (rs1800470 rs1800471). Por outro lado, variantes genéticas de IFNG (rs368234815 rs8099917) e IL2 (rs11575812) estão associadas exclusivamente ao aumento da suscetibilidade à endometriose, enquanto a IL4(rs2243250) não mostra associação. Não foi encontrada relação entre as variantes avaliadas e a gravidade da endometriose. Artigo 2 – No estudo caso-controle, a maioria dos participantes era caucasiana, com maior proporção de não caucasianos no grupo com endometriose em comparação ao grupo controle (OR 2,27; IC 1,18-4,03; p < 0,005). O diabetes mellitus foi negativamente associado a endometriose (OR 0,16; IC 0,03-0,77; p = 0,010). As pacientes apresentaram idade e IMC maiores, além de níveis séricos reduzidos de vitamina D e elevados de ferritina em comparação aos controles. Não houve diferenças significativas em tabagismo ou outros fatores. Para as variantes do TGFB1 rs1800469 e rs1800470, foi demonstrado que para suscetibilidade a variante rs1800470 não diferiu entre os grupos, porém a variante rs1800469 apresentou associação com suscetibilidade a doença para os modelos dominantes e recessivos, sendo que os indivíduos com o genótipo GG no modelo dominante apresentaram 2,31 vezes (OR= 2,31, IC 95%= 1,28-4,16; p= 0,005) e o genótipo AA no modelo recessivo apresentaram 3,15 vezes OR=3,15, IC 95%= 1,20-8,26; p= 0,019 mais chance de apresentar a doença. Já o genótipo GA nos modelos genotípicos e overdominantes se mostraram protetores para suscetibilidade, apresentando respectivamente 2,85 e 3,33 vezes mais chance de não apresentar a doença. Para avaliar a associação das variantes genéticas com a gravidade da endometriose, foi estabelecido como gravidade a presença da endometriose sintomática, ou realização de cirurgias prévias, ou profundidade da endometriose. Não foram encontradas associações com a endometriose sintomática ou realização de cirurgias prévias (dados não mostrados), porém foram encontrados para a profundidade da endometriose, sendo o modelo genotípico para o rs1800469, demonstrou estar associado com proteção da endometriose profunda para o genótipo AA, com cerca de 4,7 vezes mais chances de proteger da endometriose profunda, quando comparada com endometriose superficial e ovariana. O modelo recessivo também se mostrou associado à proteção para endometriose profunda, sendo o genótipo AA cerca de 5 vezes mais chance de estar associado à esta proteção. Para variante genética rs1800470 foi demonstrado associação à proteção para profundidade da endometriose, sendo o modelo recessivo para o genótipo GG tendo cerca de 3,7 vezes mais chance de proteger contra a endometriose profunda. Conclusão: Artigo 1 – Os estudos apresentaram diferentes resultados, muitos deles conflitantes quanto à associação entre variantes genéticas de citocinas e suscetibilidade à endometriose. As populações heterogêneas desses estudos podem ter levado a resultados divergentes, sendo necessário mais estudos para fornecer dados que resultem em conclusões mais sólidas. Artigo 2 – O principal achado do nosso trabalho foi que os genótipos dos modelos dominantes e recessivos (GG e AA) da rs1800469 do TGFB1 se mostraram associados à suscetibilidade, sendo a homozigose um fator de risco, e à gravidade medida pela profundidade da endometriose, sendo o genótipo AA protetor para endometriose profunda. A variante rs1800470 também foi associada à gravidade medida pela profundidade da endometriose, sendo o genótipo GG protetor para a gravidade da endometriose profunda. Os dados sugerem que os biomarcadores genéticos poderiam auxiliar na identificação de paciente com perfil de risco aumentado para suscetibilidade e gravidade da endometriose, porém mais estudos devem ser realizados para melhor explicar a participação dessas variantes na fisiopatologia da doença.
Descrição
Palavras-chave
Endometriose, Variantes rs1800469 e rs1800470, Fator de crescimento tecidual beta, Variante genética, Citocinas, Suscetibilidade, Inflamação