Estresse crônico, vírus do tumor mamário humano (MMTV-like) e polimorfismos de genes envolvidos na resposta antiviral: possíveis fatores associados ao câncer de mama

Página do item simplificado
dc.contributor.advisorWatanabe, Maria Angelica Ehara
dc.contributor.authorPereira, Nathália de Sousa
dc.contributor.bancaOno, Mario Augusto
dc.contributor.bancaSforcin, José Maurício
dc.contributor.bancaHirata, Bruna Karina Banin
dc.contributor.bancaVitiello, Glauco Akelinghton Freire
dc.contributor.coadvisorAmarante, Marla Karine
dc.coverage.extent140 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-07-17T19:15:38Z
dc.date.available2024-07-17T19:15:38Z
dc.date.issued2022-02-18
dc.description.abstractCâncer de mama (CM) é uma doença heterogênea e complexa cuja evolução depende da interação entre tumor e hospedeiro. Esta neoplasia ocorre quando células mamárias começam a proliferar descontroladamente, e assim podem invadir tecidos adjacentes e promover metástases. O CM é um dos tipos de câncer mais estudados do ponto de vista psicossomático, porém resultados controversos estão presentes na literatura sobre o papel que os estressores da vida pregressa e o estresse geral exercem no câncer ou na influência sobre o curso da doença. Além disso, a identificação de uma sequência similar ao vírus do tumor mamário de camundongo (MMTV), denominada vírus do tumor mamário humano (MMTV-like), tem suportado a teoria do envolvimento viral na patogênese do CM humano. No entanto, várias questões ainda não estão esclarecidas, como os mecanismos da resposta imune antiviral em pacientes com tumores positivos para a presença do DNA MMTV-like. Dessa forma, esse trabalho objetivou investigar o envolvimento e as implicações do estresse crônico, do MMTV-like e mecanismos da resposta imune antiviral em pacientes diagnosticadas com CM atendidas no Hospital do Câncer de Londrina. Com relação ao estresse crônico, as mudanças emocionais foram avaliadas pela Escala de Estresse de Holmes e Rahe, na qual 55,2% das pacientes apresentavam médio risco e 13,8% alto risco para desenvolver estresse crônico no período anterior ao diagnóstico de CM. Os maiores níveis de estresse foram apresentados por pacientes separadas, divorciadas ou viúvas em comparação as casadas (p <0,01) e solteiras (p = 0,0377). O grupo de alto risco apresentou menor proporção de positividade para receptor de estrogênio quando comparado aos grupos de baixo e moderado risco (p= 0,001). Além disso, foi realizada uma análise de regressão logística binária e constatamos que a relação entre o receptor de estrogênio e o grupo de alto risco estava independentemente associada ao tipo histológico do CM e acometimento de linfonodos. A relação de experiências de vida estressantes e CM não está bem estabelecida, por isso nosso estudo colabora com a literatura para demonstrar a importância do estresse como fator associado ao desenvolvimento de CM. A produção de IFN-γ parece não estar associada à presença do DNA MMTV-like e consequentemente à patogênese do CM. Porém foi verificado que os níveis plasmáticos de IFN-γ foram significativamente menores em amostras de CM (30,85 ± 57,49 pg/mL) comparados com o grupo controle (115,00 ± 176,80 pg/mL) (p <0,0001). No entanto, os níveis plasmáticos mais elevados de IFN-γ foram observados em pacientes com grau histopatológico avançado, indicando uma correlação com o pior prognóstico da paciente com CM. Uma fonte interessante de mutações de DNA são as enzimas citidina deaminases, pertencentes à família da enzima de edição de RNAm de apolipoproteína B, semelhante ao polipeptídeo catalítico 3 (APOBEC3), que são ativadas em uma resposta celular contra a infecção. Essas enzimas são capazes de gerar mutações pontuais no genoma da célula hospedeira, possibilitando a transformação maligna. Portanto, no presente estudo objetivamos avaliar também a associação dos genótipos do polimorfismo de deleção APOBEC3B (APOBEC3 A3A/B) com a detecção do gene env MMTV-like em pacientes com CM. Foi observada ausência de associação entre a presença do gene env do MMTV-like com os genótipos do polimorfismo A3A/B. O genótipo selvagem (WT/WT) estava presente em 86,1% das amostras de CM e o genótipo heterozigoto (WT/Del) em 13,9% dos pacientes. Considerando as amostras negativas do MMTV-like, o genótipo WT/Del foi negativamente correlacionado com o estadiamento do tumor (Tau-b = -0,151; p = 0,044). Em amostras MMTV-like positivas, o genótipo WT/Del foi negativamente correlacionado com a idade ao diagnóstico (Tau-c = -0,382; p = 0,009) e a positivamente correlacionada com a expressão do receptor de estrogênio (Tau-b = 0,179; p = 0,041). A proteína p53, conhecida como supressora de tumor, é capaz de ativar a expressão de diversos genes associados à resposta imune inata e a transcrição do gene TP53 é induzida pela sinalização dos IFNs do tipo I. Diversos vírus, que já foram associados ao desenvolvimento tumoral, podem inibir, direta ou indiretamente, a atividade da p53. O gene que codifica a proteína p53, TP53, possui um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), o rs1042522 (Arg72Pro), e é conhecido que a presença de Arginina (Arg) induz à apoptose, enquanto a presença de Prolina (Pro) induz bloqueio do ciclo celular e reparo do DNA. Neste contexto, foi observada ausência de associação entre a presença do gene env do MMTV-like com os genótipos do polimorfismo rs1042522 do gene TP53. Foi observado que o genótipo Pro/Pro conferiu proteção ao desenvolvimento do CM (p<0,0289; OR: 0,33; IC: 0,12-0,88). No CM geral, foi observada correlação positiva entre os genótipos Arg/Arg e Arg/Pro e a idade (Tau-c = 0,143; p = 0,025) e o portador do alelo Pro e o grau histopatológico (Tau-b = 0,162; p = 0,016). Ao analisar as amostras negativas para o DNA do MMTV-like, foi possível verificar que portadores do alelo Pro foram negativos para a presença da mutação somática de p53 (Tau-b = -0,166; p = 0,032). Este trabalho mostra que diferentes fatores, sendo eles genéticos, ambientais e sociais, podem influenciar a suscetibilidade e/ou prognóstico da doença, enfatizando o caráter multifatorial do carcinoma mamário.
dc.description.abstractother1Breast cancer (BC) is a heterogeneous and complex disease whose evolution depends on the interaction between tumor and host. This neoplasm occurs when breast cells begin to proliferate uncontrollably, as they can invade adjacent tissues and promote metastases. BC is one of the most studied types of general cancer from a psychosomatic point of view, but controversies are present in the literature about the role that previous life stressors and stress play in cancer or in the influence on the disease course. Furthermore, the identification of a sequence similar to mouse mammary tumor virus (MMTV), termed human mammary tumor virus (MMTV-like), has supported the theory of viral involvement in the human BC pathogenesis. However, several issues are still unclear, such as the mechanisms of antiviral response in patients with positive immunoglobulin for the presence of MMTV-like DNA. Thus, this work should investigate the involvement and objectives of effective stress, of the MMTV-like type and mechanisms of the antiviral response in patients diagnosed with BC treated at the Londrina Cancer Hospital. Regarding chronic stress, emotional changes were assessed using the Holmes and Rahe Stress Scale, in which 55.2% of the patients were at medium-risk and 13.8% at high-risk for developing chronic stress in the period prior to BC diagnosis. The highest levels of stress were presented by separated, divorced or widowed patients compared to married (p< 0.01) and single (p = 0.0377). The high-risk group had a lower proportion of estrogen receptor positivity when compared to low- and moderate-risk groups (p= 0.001). In addition, a binary logistic regression analysis was performed, and we found that the relationship between estrogen receptor and high-risk group was independently associated with BC histological type and lymph node involvement. The relationship between stressful life experiences and BC is not well established, so our study collaborates with the literature to demonstrate the importance of stress as a factor associated with the development of BC. The production of IFN-γ do not seems to be associated with the presence of MMTV-like DNA and, consequently, with the BC pathogenesis. However, it was found that IFN-γ plasma levels were significantly lower in BC sample (30.85 ± 57.49 pg/mL) compared to the control group (115.00 ± 176.80 pg/mL) (p< 0.0001). Nevertheless, higher plasma levels of IFN-γ were observed in patients with advanced histopathological grade, indicating a correlation with the worse BC prognosis. An interesting source of DNA mutations is the cytidine deaminase enzymes belonging to the catalytic polypeptide 3 (APOBEC3) apolipoprotein B mRNA editing enzyme family, which are activated in a cellular response against infection. These enzymes are capable of generating point mutations in the host cell genome, enabling malignant transformation. Therefore, in the present study we also aimed to evaluate the association of APOBEC3B deletion polymorphism (APOBEC3 A3A/B) genotypes with the MMTV-like env gene detection in patients with BC. There was no association between the presence of the MMTV-like env gene and the genotypes of the A3A/B polymorphism. The wild type (WT/WT) was present in 86.1% of the BC samples and the heterozygote genotype (WT/Del) in 13.9%. Considering the MMTV-like negative samples, the WT/Del was negatively correlated with tumor staging (Tau-b = -0.151; p = 0.044). In MMTV-like positive samples, the WT/Del was negatively correlated with age at diagnosis (Tau-c = -0.382; p = 0.009) and positively correlated with estrogen receptor expression (Tau-b = 0.179; p = 0.041). The p53 protein, known as a tumor suppressor, can activate the expression of several genes associated with the innate immune response, and the transcription of the TP53 gene is induced by type I IFN signaling. Several viruses, which have already been associated with tumor development, have mechanisms capable of inhibiting, directly or indirectly, p53 activity. The gene encoding the p53 protein, TP53, has a single nucleotide polymorphism (SNP), rs1042522 (Arg72Pro), and it is known that the presence of Arginine (Arg) induces apoptosis, while the presence of Proline (Pro) induces cell cycle blockade and DNA repair. In this context, there was no association between the presence of the MMTV-like env gene and the Arg72Pro. It was observed that the Pro/Pro genotype conferred protection to BC development (p<0.0289; OR: 0.33; CI: 0.12-0.88). In the general BC, a positive correlation was observed between the Arg/Arg and Arg/Pro genotypes and age (Tau-c = 0.143; p = 0.025) and the histopathological grade (Tau-b= 0.162; p = 0.016). When analyzing the samples negative for MMTV-like DNA, it was possible to verify that the carrier of the Pro allele were negative for the presence of the somatic mutation of p53 (Tau-b = -0.166; p = 0.032). This work shows that different factors, being genetic, environmental and social, can influence the disease susceptibility and/or prognosis, emphasizing the multifactorial character of breast carcinoma.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17047
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Patológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectNeoplasia mamária
dc.subjectPrognóstico
dc.subjectPolimorfismos genéticos
dc.subjectFatores de risco
dc.subjectCitocinas
dc.subject.capesCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.keywordsBreast neoplasm
dc.subject.keywordsPrognosis
dc.subject.keywordsGenetic polymorphisms
dc.subject.keywordsRisk factors
dc.subject.keywordsCytokines
dc.titleEstresse crônico, vírus do tumor mamário humano (MMTV-like) e polimorfismos de genes envolvidos na resposta antiviral: possíveis fatores associados ao câncer de mama
dc.title.alternativeChronic stress, human breast tumor virus (MMTV like) and gene polymorphisms involved in the antiviral response: possible factors associated with breast cancer
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

Arquivos

Pacote Original
Agora exibindo 1 - 2 de 2
Imagem de Miniatura
Nome:
CB_PAT_Pereira_Nathália_S.pdf
Tamanho:
3.56 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Texto completo id 17366
Baixar
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
CB_PAT_Pereira_Nathália_S_TERMO.pdf
Tamanho:
6.77 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Termo de autorização
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Nenhuma Miniatura disponível
Nome:
license.txt
Tamanho:
555 B
Formato:
Item-specific license agreed to upon submission
Descrição:
Baixar

Coleções

01 - Doutorado - Patologia Experimental