Estresse crônico, vírus do tumor mamário humano (MMTV-like) e polimorfismos de genes envolvidos na resposta antiviral: possíveis fatores associados ao câncer de mama
Data
2022-02-18
Autores
Pereira, Nathália de Sousa
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Resumo
Câncer de mama (CM) é uma doença heterogênea e complexa cuja evolução depende da interação entre tumor e hospedeiro. Esta neoplasia ocorre quando células mamárias começam a proliferar descontroladamente, e assim podem invadir tecidos adjacentes e promover metástases. O CM é um dos tipos de câncer mais estudados do ponto de vista psicossomático, porém resultados controversos estão presentes na literatura sobre o papel que os estressores da vida pregressa e o estresse geral exercem no câncer ou na influência sobre o curso da doença. Além disso, a identificação de uma sequência similar ao vírus do tumor mamário de camundongo (MMTV), denominada vírus do tumor mamário humano (MMTV-like), tem suportado a teoria do envolvimento viral na patogênese do CM humano. No entanto, várias questões ainda não estão esclarecidas, como os mecanismos da resposta imune antiviral em pacientes com tumores positivos para a presença do DNA MMTV-like. Dessa forma, esse trabalho objetivou investigar o envolvimento e as implicações do estresse crônico, do MMTV-like e mecanismos da resposta imune antiviral em pacientes diagnosticadas com CM atendidas no Hospital do Câncer de Londrina. Com relação ao estresse crônico, as mudanças emocionais foram avaliadas pela Escala de Estresse de Holmes e Rahe, na qual 55,2% das pacientes apresentavam médio risco e 13,8% alto risco para desenvolver estresse crônico no período anterior ao diagnóstico de CM. Os maiores níveis de estresse foram apresentados por pacientes separadas, divorciadas ou viúvas em comparação as casadas (p <0,01) e solteiras (p = 0,0377). O grupo de alto risco apresentou menor proporção de positividade para receptor de estrogênio quando comparado aos grupos de baixo e moderado risco (p= 0,001). Além disso, foi realizada uma análise de regressão logística binária e constatamos que a relação entre o receptor de estrogênio e o grupo de alto risco estava independentemente associada ao tipo histológico do CM e acometimento de linfonodos. A relação de experiências de vida estressantes e CM não está bem estabelecida, por isso nosso estudo colabora com a literatura para demonstrar a importância do estresse como fator associado ao desenvolvimento de CM. A produção de IFN-γ parece não estar associada à presença do DNA MMTV-like e consequentemente à patogênese do CM. Porém foi verificado que os níveis plasmáticos de IFN-γ foram significativamente menores em amostras de CM (30,85 ± 57,49 pg/mL) comparados com o grupo controle (115,00 ± 176,80 pg/mL) (p <0,0001). No entanto, os níveis plasmáticos mais elevados de IFN-γ foram observados em pacientes com grau histopatológico avançado, indicando uma correlação com o pior prognóstico da paciente com CM. Uma fonte interessante de mutações de DNA são as enzimas citidina deaminases, pertencentes à família da enzima de edição de RNAm de apolipoproteína B, semelhante ao polipeptídeo catalítico 3 (APOBEC3), que são ativadas em uma resposta celular contra a infecção. Essas enzimas são capazes de gerar mutações pontuais no genoma da célula hospedeira, possibilitando a transformação maligna. Portanto, no presente estudo objetivamos avaliar também a associação dos genótipos do polimorfismo de deleção APOBEC3B (APOBEC3 A3A/B) com a detecção do gene env MMTV-like em pacientes com CM. Foi observada ausência de associação entre a presença do gene env do MMTV-like com os genótipos do polimorfismo A3A/B. O genótipo selvagem (WT/WT) estava presente em 86,1% das amostras de CM e o genótipo heterozigoto (WT/Del) em 13,9% dos pacientes. Considerando as amostras negativas do MMTV-like, o genótipo WT/Del foi negativamente correlacionado com o estadiamento do tumor (Tau-b = -0,151; p = 0,044). Em amostras MMTV-like positivas, o genótipo WT/Del foi negativamente correlacionado com a idade ao diagnóstico (Tau-c = -0,382; p = 0,009) e a positivamente correlacionada com a expressão do receptor de estrogênio (Tau-b = 0,179; p = 0,041). A proteína p53, conhecida como supressora de tumor, é capaz de ativar a expressão de diversos genes associados à resposta imune inata e a transcrição do gene TP53 é induzida pela sinalização dos IFNs do tipo I. Diversos vírus, que já foram associados ao desenvolvimento tumoral, podem inibir, direta ou indiretamente, a atividade da p53. O gene que codifica a proteína p53, TP53, possui um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), o rs1042522 (Arg72Pro), e é conhecido que a presença de Arginina (Arg) induz à apoptose, enquanto a presença de Prolina (Pro) induz bloqueio do ciclo celular e reparo do DNA. Neste contexto, foi observada ausência de associação entre a presença do gene env do MMTV-like com os genótipos do polimorfismo rs1042522 do gene TP53. Foi observado que o genótipo Pro/Pro conferiu proteção ao desenvolvimento do CM (p<0,0289; OR: 0,33; IC: 0,12-0,88). No CM geral, foi observada correlação positiva entre os genótipos Arg/Arg e Arg/Pro e a idade (Tau-c = 0,143; p = 0,025) e o portador do alelo Pro e o grau histopatológico (Tau-b = 0,162; p = 0,016). Ao analisar as amostras negativas para o DNA do MMTV-like, foi possível verificar que portadores do alelo Pro foram negativos para a presença da mutação somática de p53 (Tau-b = -0,166; p = 0,032). Este trabalho mostra que diferentes fatores, sendo eles genéticos, ambientais e sociais, podem influenciar a suscetibilidade e/ou prognóstico da doença, enfatizando o caráter multifatorial do carcinoma mamário.
Descrição
Palavras-chave
Neoplasia mamária, Prognóstico, Polimorfismos genéticos, Fatores de risco, Citocinas