Atividade e mecanismos de mediadores lipídicos pró-resolução em modelos de artrite séptica induzida por Staphylococcus aureus e endometriose em camundongos

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dc.contributor.advisorVerri Júnior, Waldiceu Aparecido
dc.contributor.authorOliveira, Fernanda Soares Rasquel de
dc.contributor.bancaBertozzi, Mariana Marques
dc.contributor.bancaArtero, Nayara Anitelli
dc.contributor.bancaSantos, Telma Saraiva dos
dc.contributor.bancaZaninelli, Tiago Henrique
dc.coverage.extent123 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-06-23T19:37:11Z
dc.date.available2026-06-23T19:37:11Z
dc.date.issued2024-03-26
dc.description.abstractA artrite séptica é uma doença caracterizada pela inflamação articular causada frequentemente pela bactéria gram-positiva Staphylococcus aureus. Após a colonização do líquido sinovial, há um intenso processo inflamatório que resulta na formação de edema, sensibilização neuronal e destruição do tecido articular. Já a endometriose é uma doença dependente de estrógeno, que cursa com dor abdominal debilitante, e afeta até 10% das mulheres em idade reprodutiva. O processo inflamatório exacerbado, alta inervação e angiogênese característicos das lesões endometrióticas são raízes para os principais sintomas. Para ambas as doenças, existe uma necessidade de alternativas terapêuticas eficazes com menos efeitos colaterais. Os mediadores lipídicos pró-resolução Maresina 1 (MaR1), Maresina 2 (MaR2) e Resolvina D2 (RvD2) são moléculas endógenas que contribuem para o controle da infecção e resolução da inflamação. Neste trabalho, avaliamos os efeitos da MaR1 e RvD2 em um modelo murino de artrite séptica, e da MaR2 em modelo de endometriose em camundongos. Para o modelo de artrite séptica, animais foram infectados com S. aureus (ATCC 6538) e tradados com MaR1 ou RvD2. O efeito do tratamento foi avaliado pela hiperalgesia mecânica, edema, desconforto articular, score clínico, destruição tecidual, migração leucocitária e controle da infecção. Em cultura celular, avaliamos a produção de citocinas e capacidade bactericida de macrófagos derivados da medula óssea (BMDM) infectados e tratados com MaR1 ou RvD2. Os resultados demonstram que os tratamentos com MaR1 ou RvD2 foram eficazes em reduzir a dor articular, edema, desconforto, destruição tecidual, e melhoraram o score clínico. Além disso, a migração de leucócitos e controle da proliferação bacteriana foram amenizados. O tratamento com MaR1 ou RvD2 aumentou a capacidade bactericida de macrófagos, reduzindo a produção de IL-1ß e TNF-a. Em conjunto, estes resultados demonstram que os mediadores pró-resolução MaR1 e RvD2 controlam a inflamação resultante da infecção por S. aureus, sem favorecer a proliferação bacteriana. Para avaliar o efeito do tratamento com MaR2 no modelo de endometriose, avaliamos a hiperalgesia mecânica, mudanças na preferência térmica (como indicativo de desconforto abdominal) e comportamentos de dor manifesta. Observamos também alterações de tamanho e características microscópicas das lesões endometrióticas, tipos celulares que compõe a lesão e a formação de fibrose. Foi feita análise da expressão de mRNA (bulk RNAseq), e níveis de citocinas pró-inflamatórias foram mensurados. O tratamento com MaR2 reduziu a hiperalgesia mecânica, dor espontânea, desconforto abdominal, tamanho das lesões e a área de fibrose. Células da cavidade peritoneal, microambiente das lesões, apresentaram expressão reduzida de mediadores inflamatórios após o tratamento com MaR2. O perfil de citocinas e quimiocinas na lesão, assim como a migração de leucócitos e a expressão de receptor de estrógeno a (ERa) foram atenuados no grupo tratado com MaR2. Diante dos resultados observados, podemos concluir que estes lipídios possuem potencial terapêutico no tratamento tanto de doenças infecciosas, como a artrite séptica, quanto em contextos estéreis como a endometriose
dc.description.abstractother1Septic arthritis is characterized by joint inflammation frequently caused by the gram-positive bacterium Staphylococcus aureus. After colonization of the synovial fluid, there is an intense inflammatory process that results in edema, neuronal sensitization and destruction of the joint tissue. Endometriosis is an estrogen-dependent disease that causes debilitating abdominal pain and affects up to 10% of women of reproductive age. The exacerbated inflammatory process, innervation and angiogenesis associated with endometriotic lesions are the cause of the main symptoms. For both diseases, there is a need for effective therapeutic alternatives with fewer side effects. The pro-resolving lipid mediators Maresin 1 (MaR1), Maresin 2 (MaR2) and Resolvin D2 (RvD2) are endogenous molecules that contribute to the control of infection and resolution of inflammation. In the present study, we evaluated the effects of MaR1 and RvD2 in a murine model of septic arthritis, and of MaR2 in endometriosis mouse model. For the septic arthritis model, animals were infected with S. aureus (ATCC 6538) and treated with MaR1 or RvD2. The effect of the treatment was evaluated by mechanical hyperalgesia, edema, joint discomfort, clinical score, tissue destruction, leukocyte migration and infection control. In vitro, we evaluated the production of cytokines and bactericidal activity of infected bone marrow-derived macrophages (BMDM) treated with MaR1 or RvD2. Results demonstrate that treatments with MaR1 or RvD2 were effective reducing articular hyperalgesia and edema, normalizing weight distribution and improving clinical score. Furthermore, leukocyte migration and bacterial growth were diminished. Treatment with MaR1 or RvD2 also increased BMDM bactericidal activity, while reducing the production of IL-1ß and TNFa. Taken together, these results demonstrate that the pro-resolving mediators MaR1 and RvD2 control S. aureus-induced inflammation and limited bacterial proliferation. To evaluate the effect of MaR2 treatment in the endometriosis model, we assessed mechanical hyperalgesia, changes in thermal preference (as indicative of abdominal discomfort), and overt pain behaviors. We also observed changes in size and microscopic characteristics of endometriotic lesions, cell types that make up the lesion and the formation of fibrosis. Analysis of mRNA expression (bulk RNAseq) was performed, and levels of pro-inflammatory cytokines were measured. Treatment with MaR2 reduced mechanical hyperalgesia, spontaneous pain, abdominal discomfort, lesion size and fibrosis area. Cells from the peritoneal cavity, the microenvironment of the lesions, showed reduced expression of inflammatory mediators after treatment with MaR2. The lesion’s cytokine and chemokine expression profile, as well as leukocyte migration and estrogen receptor a (ERa) expression were attenuated after treatment with MaR2. Therefore, these results suggest a therapeutic potential of the tested lipid mediators in the treatment of infectious diseases, such as septic arthritis, and also in sterile contexts such as endometriosis
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19317
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectMaR1
dc.subjectMaR2
dc.subjectRvD2
dc.subjectArtrite infecciosa
dc.subjectHiperalgesia
dc.subjectArtrite
dc.subjectResolvinas
dc.subjectStaphylococcus aureus
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsMaR1
dc.subject.keywordsMaR2
dc.subject.keywordsRvD2
dc.subject.keywordsInfectious arthritis
dc.subject.keywordsHyperalgesia
dc.subject.keywordsArthritis
dc.subject.keywordsInflammation
dc.subject.keywordsStaphylococcus aureus
dc.titleAtividade e mecanismos de mediadores lipídicos pró-resolução em modelos de artrite séptica induzida por Staphylococcus aureus e endometriose em camundongos
dc.title.alternativeActivity and mechanisms of pro-resolution lipid mediators in Staphylococcus aureus-induced septic arthritis and endometriosis models in mice
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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