Associação do polimorfismo genético do fator de necrose tumoral (TNF) BETA +252 G>A (rs909253) com os níveis plasmáticos de TNF-ALFA e com autoanticorpos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico em atividade

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dc.contributor.advisorDichi, Isaías [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSekiguchi, Bruno Alexandrept_BR
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissocipt_BR
dc.contributor.bancaCazarin, Sayonara Rangel Oliveirapt_BR
dc.contributor.coadvisorSimão, Andréa Name Colado [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:14:33Z
dc.date.available2024-05-01T15:14:33Z
dc.date.created2018.00pt_BR
dc.date.defesa23.03.2018pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune inflamatória crônica de origem multifatorial cuja etiologia inclui fatores genéticos, hormonais e ambientais Os genes do Fator de Necrose Tumoral (TNF)-a e TNF-ß são candidatos importantes na resposta inflamatória, estão próximos entre si e localizados dentro do locus que compõem o Antígeno Leucocitário Humano de classe III que está localizado no braço curto do cromossomo 6 A fisiopatologia do LES caracteriza-se pela produção de autoanticorpos contra inúmeras estruturas nucleares O polimorfismo TNF-ß (rs99253) na posição +252 no primeiro intron, consistindo de uma base guanina, caracteriza o alelo B1 e uma adenina caracteriza o alelo B2 +252 G>A Esse polimorfismo de nucleotídeo único que tem sido associado com alterações nos níveis de TNF-a e falha na regulação de sua síntese, em locais de lesão imunológica, leva à ativação crônica das células da resposta imunes que potencialmente causam dano tecidual Objetivo: Avaliar a associação entre o polimorfismo TNF-ß +252 G>A (rs99253) com a susceptibilidade ao LES, níveis plasmáticos de TNF-a e a presença de autoanticorpos em pacientes com LES em atividade Método: Este estudo caso-controle incluiu 195 pacientes com LES atendidos pelo Ambulatório de Reumatologia do Hospital Universitário de Londrina e 226 indivíduos saudáveis (controles) da mesma área geográfica Os pacientes foram diagnosticados de acordo com os critérios propostos pelo Colégio Americano de Reumatologia em 1997 A atividade da doença foi determinada utilizando o escore SLEDAI e foi considerada doença em atividade quando SLEDAI =6 O polimorfismo genético foi estudado pelo método de reação em cadeia da polimerase seguido pelo polimorfismo do comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP) Os níveis plasmáticos de TNF-a e dos autoanticorpos, anti-dsDNA (DNA de dupla fita), anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-Smith (anti-Sm), anti-URNP e anti-nucleossoma, foram determinados pelo ensaio de imunoabsorção ligado em enzima Os níveis séricos dos componentes C3 e C4 do sistema complemento foram determinados por turbidimetria Resultados: Não foram observadas diferenças entre pacientes e controles na frequência alélica e na distribuição de genótipos quando avaliados nos modelo aditivo e modelo recessivo Pacientes com genótipo B2/B2 apresentaram maiores níveis plasmáticos de TNF-a (p=,4) quando comparados ao grupo com a presença do alelo B1 No entanto, após a correção para idade, sexo, índice de massa corpórea (IMC), tratamento e atividade da doença, os níveis de TNF-a não permaneceram associados ao genótipo B2/B2 Somente pacientes portadores de genótipo B2/B2 com doença em atividade apresentaram níveis mais elevados de anti-dsDNA e anti-Sm e baixos níveis de C4, independentemente dos dados demográficos, clínicos e laboratoriais Além disso, pacientes com genótipo B2/B2 e com a presença de anti-dsDNA (OR:4,5, IC 95%: 1,61-12,54), anti-Sm (OR:16,87, IC 95%: 1,97-44,38) ou ambos (OR:12,23, IC 95%: 1,4-46,86), foram independetemente associados a doença em atividade, independentemente dos dados demográficos e clínicos Conclusão: O polimorfismo do TNF-ß +252 G>A não foi associado à susceptibilidade ao LES, à atividade da doença e aos níveis plasmáticos de TNF-a e autoanticorpos em pacientes com LES No entanto, a interação entre doença em ativa e a presença do genótipo B2/B2 foi associada com os níveis de anti-dsDNA e anti-Smpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune inflammatory disease of multifactorial origin, which includes genetic, hormonal and environmental factors Tumor Necrosis Factor (TNF) -a and TNF-ß genes are important candidates in the inflammatory response, are close to the genes that make up the Class III Human Leukocyte Antigen that is located in the short arm of chromosome 6 TNF-ß polymorphism (rs99253) at the position +252 within the first intron, consisting of a guanine base, characterizes the B1 allele, whereas an adenine base characterizes the B2 allele +252 G>A This single nucleotide polymorphism (SNP), which has been associated with changes in TNF-a levels and failure to regulate TNF-a synthesis, at sites of immunological injury, leads to chronic activation of innate immune cells and chronic inflammatory responses that potentially cause tissue damage Objective: To evaluate the association between the TNF-ß +252 G>A (rs99253) polymorphism with the susceptibility for SLE, TNF-a levels, and presence of autoantibodies in patients with active SLE Method: This cross-sectional study included 195 patients with SLE and 226 healthy subjects from the same geographic area SLE was diagnosed using the American College of Rheumatology (ACR) criteria (1997) and the disease activity was determined using SLE Disease Activity Index (SLEDAI) score Patients with SLEDAI =6 were classified as having active disease The genetic polymorphism was studied by using Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length (PCR-RFLP) Active disease was categorized when SLEDAI =6 Serum TNF-a levels, anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA), anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-Smith (anti-Sm), anti-URNP, and anti-nucleosome) were determined by enzyme linked immunosorbent assay Serum levels of complement component C3 and C4 were determined by turbidimetry Results: No differences were observed among patients and controls in allele frequency and genotype distribution when evaluated in an additive as well as in a dominant model Patients with B2/B2 genotype showed higher plasmatic TNF-a levels (p=4) However, after correction to age, sex, body mass index (BMI), treatment and disease activity, TNF-a levels did not remain associated Only patients carrying B2/B2 genotype with active disease showed higher levels of anti-dsDNA and anti-Smith and lower levels of C4, independently of demographic, clinical, and other laboratorial data Moreover, plasma TNF-a levels in patients with B2/B2 genotype and the presence of anti-dsDNA (OR:45, IC 95% 161-1254), anti-Sm (OR:1687, IC 95% 197-4438) or both (OR: 1223, IC 95% 14-4686) were independently associated with disease activity, independently of demographic and clinical data Conclusion: TNF-ß +252 G>A polymorphism was not associated with SLE susceptibility, disease activity, TNF-a and autoantibodies levels in Brazilian patients However, the interaction between active disease and B2/B2 genotype could propitiate a microenvironment is associated with anti-dsDNA and anti-Smpt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16763
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectLúpus eritematoso sistêmicopt_BR
dc.subjectAutoanticorpospt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectLupus erythematosus, Systemicpt_BR
dc.subjectAutoantibodiespt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.titleAssociação do polimorfismo genético do fator de necrose tumoral (TNF) BETA +252 G>A (rs909253) com os níveis plasmáticos de TNF-ALFA e com autoanticorpos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico em atividadept_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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