Atividade anti-leishmania do ácido caurenóico e da trans-chalcona : efeito imunomodulador e mecanismo de ação

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dc.contributor.advisorPavanelli, Wander Rogério [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSapla, Milena Menegazzo Mirandapt_BR
dc.contributor.bancaNakamura, Celso Vatarupt_BR
dc.contributor.bancaNakazato, Gersonpt_BR
dc.contributor.bancaLioni, Lucy Megumi Yamauchipt_BR
dc.contributor.bancaVerri Junior, Waldiceu Aparecidopt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:46:26Z
dc.date.available2024-05-01T12:46:26Z
dc.date.created2017.00pt_BR
dc.date.defesa28.09.2017pt_BR
dc.description.abstractResumo: Leishmanioses são doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania que exibem amplo espectro de apresentação clínica incluindo diferentes formas cutâneas e a forma visceral Essa diversidade de manifestações é atribuída principalmente à diferença entre as espécies do parasito, o estado imunológico do hospedeiro O tratamento atual da leishmaniose se baseia na eliminação das formas intracelulares, no entanto os fármacos disponíveis apresentam: eficácia variável, alto custo, dificuldade de administração e podem provocar graves efeitos colaterais Sendo assim, é cada vez mais necessário a busca por novos compostos que possam ser uma alternativa terapêutica para o tratamento da leishmaniose O ácido caurenóico (AC) e trans-chalcona (TC) são moléculas químicas isoladas de diferentes fontes naturais, e apresentam diversas propriedades biológicas, dentre elas: anti-inflamatória, antimicrobiana e antioxidante Entretanto, não existem estudos que tenham verificado o efeito dessas moléculas sobre protozoários de Leishmania visando elucidar os principais mecanismos de ação e propriedades imunomoduladoras envolvidas Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito in vitro do AC e TC sobre Leishmania amazonensis, bem como os mecanismos de morte envolvidos na eliminação do parasito Previsões in silico mostraram que TC apresenta bom potencial para fármaco com alta biodisponibilidade oral e absorção intestinal Para verificar a ação das moléculas sobre formas promastigotas, foram utilizados AC nas concentrações de 1-9 µM e TC em 2-12µM A partir dos resultados obtidos, observou-se que ambos os tratamentos promoveram a eliminação das formas promastigotas TC induziu morte por mecanismos apoptose-like tardio, devido à produção de espécies reativas de oxigênio, despolarização mitocondrial, exposição de fosfatidilserina e permeabilização da membrana do parasito Em relação a ação antiamastigota intracelular, AC induziu perfil pró-inflamatório nos macrófagos infectados, com aumento nos níveis de óxido nítrico (NO), dependente de cNOS Além disso, o AC induziu o aumento na produção de IL-1ß e expressão do componente ativador de inflamassoma NLRP12 Esses resultados demonstram a capacidade leishmanicida de AC sobre amastigotas intracelulares por um mecanismo NLRP12 / IL-1ß / cNOS / NO Já o tratamento com TC promoveu a redução na produção de citocina inflamatória (TNF-a) e regulatórias (IL-1 e TGF-ß) e das espécies reativas de oxigênio e NO O tratamento com TC ainda induziu a expressão do fator nuclear eritróide 2 (Nrf2), responsável pela proteção celular em relação ao estresse oxidativo, modulando assim os níveis de ferro ligado a transferrina, colaborando para a eliminação do parasito Com base nos dados obtidos, podemos inferir que ambos os compostos apresentam atividade anti-leishmania e imunomoduladora, sendo AC e TC moléculas promissoras para o desenvolvimento futuro de uma terapia eficaz e não tóxica para o tratamento da leishmaniosept_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Leishmaniases are an infectious disease caused by protozoa of the genus Leishmania that exhibit a broad spectrum of clinical manifestations including different cutaneous and visceral form This diversity of manifestations is mainly attributed to the difference between the species of the parasite and the immune response of the hostThe current treatment of leishmaniasis is based on the elimination of intracellular forms, however the available drugs present: variable efficacy, high cost, the difficulty of administration and can cause serious side effects Therefore, it is increasingly necessary to search for new compounds that may have a therapeutic alternative for the treatment of leishmaniasis Kaurenoic acid (KA) and trans-chalcone (TC) are chemical molecules isolated from different natural sources, and have several biological properties, among them: anti-inflammatory, antimicrobial and antioxidant However, there are no studies that have verified the effect of these molecules on Leishmania protozoa in order to elucidate the main mechanisms of action and immunomodulatory properties involved In this sense, the objective of the present study was to investigate the in vitro effect of CA and TC on Leishmania amazonensis, as well as the mechanisms of death involved in parasite elimination In silico predictions have shown that TC has good potential for a drug with high oral bioavailability and intestinal absorption To verify the action of the molecules on promastigote forms, KA were used in concentrations of 1-9 µM and TC in 2-12 µM From the obtained results, it was observed that both treatments promoted the elimination of the promastigote forms TC induced death by late apoptosis-like mechanisms, due to the production of reactive oxygen species, mitochondrial depolarization, phosphatidylserine exposure and membrane permeabilization of the parasite In relation to the intracellular antiamastigote action, KA-induced a proinflammatory profile in the infected macrophages, with an increase in cNOS-dependent nitric oxide (NO) levels In addition, KA-induced increased production of IL-1ß and expression of the inflammasome-activating component NLRP12 These results demonstrate the leishmanicidal ability of KA against intracellular amastigotes by triggering an NLRP12/IL-1ß/cNOS/NO mechanism On the other hand, TC treatment promoted a reduction in the production of inflammatory (TNF-a) and regulatory (IL-1 and TGF-ß) cytokines and the reactive oxygen species and NO The treatment with TC also induced the expression of erythroid nuclear factor 2 (Nrf2), responsible for cellular protection in relation to oxidative stress, modulating the levels of iron bound to transferrin, contributing to the elimination of the parasite Based on the data obtained, we can infer that both compounds have anti-leishmania and immunomodulatory activity, being KA and TC promising molecules for the future development of an effective and non-toxic therapy for the treatment of leishmaniasispt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/10647
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectLeishmaniosept_BR
dc.subjectTratamento alternativopt_BR
dc.subjectLeishmaniosept_BR
dc.subjectImunomodulaçãopt_BR
dc.subjectLeishmaniasispt_BR
dc.subjectLeishmaniasispt_BR
dc.subjectImmunomodulationpt_BR
dc.subjectAlternative treatmentpt_BR
dc.titleAtividade anti-leishmania do ácido caurenóico e da trans-chalcona : efeito imunomodulador e mecanismo de açãopt_BR
dc.typeTesept_BR

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