Atividade anti-leishmania do ácido caurenóico e da trans-chalcona : efeito imunomodulador e mecanismo de ação
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Resumo: Leishmanioses são doenças infecciosas causadas por protozoários do gênero Leishmania que exibem amplo espectro de apresentação clínica incluindo diferentes formas cutâneas e a forma visceral Essa diversidade de manifestações é atribuída principalmente à diferença entre as espécies do parasito, o estado imunológico do hospedeiro O tratamento atual da leishmaniose se baseia na eliminação das formas intracelulares, no entanto os fármacos disponíveis apresentam: eficácia variável, alto custo, dificuldade de administração e podem provocar graves efeitos colaterais Sendo assim, é cada vez mais necessário a busca por novos compostos que possam ser uma alternativa terapêutica para o tratamento da leishmaniose O ácido caurenóico (AC) e trans-chalcona (TC) são moléculas químicas isoladas de diferentes fontes naturais, e apresentam diversas propriedades biológicas, dentre elas: anti-inflamatória, antimicrobiana e antioxidante Entretanto, não existem estudos que tenham verificado o efeito dessas moléculas sobre protozoários de Leishmania visando elucidar os principais mecanismos de ação e propriedades imunomoduladoras envolvidas Neste sentido, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito in vitro do AC e TC sobre Leishmania amazonensis, bem como os mecanismos de morte envolvidos na eliminação do parasito Previsões in silico mostraram que TC apresenta bom potencial para fármaco com alta biodisponibilidade oral e absorção intestinal Para verificar a ação das moléculas sobre formas promastigotas, foram utilizados AC nas concentrações de 1-9 µM e TC em 2-12µM A partir dos resultados obtidos, observou-se que ambos os tratamentos promoveram a eliminação das formas promastigotas TC induziu morte por mecanismos apoptose-like tardio, devido à produção de espécies reativas de oxigênio, despolarização mitocondrial, exposição de fosfatidilserina e permeabilização da membrana do parasito Em relação a ação antiamastigota intracelular, AC induziu perfil pró-inflamatório nos macrófagos infectados, com aumento nos níveis de óxido nítrico (NO), dependente de cNOS Além disso, o AC induziu o aumento na produção de IL-1ß e expressão do componente ativador de inflamassoma NLRP12 Esses resultados demonstram a capacidade leishmanicida de AC sobre amastigotas intracelulares por um mecanismo NLRP12 / IL-1ß / cNOS / NO Já o tratamento com TC promoveu a redução na produção de citocina inflamatória (TNF-a) e regulatórias (IL-1 e TGF-ß) e das espécies reativas de oxigênio e NO O tratamento com TC ainda induziu a expressão do fator nuclear eritróide 2 (Nrf2), responsável pela proteção celular em relação ao estresse oxidativo, modulando assim os níveis de ferro ligado a transferrina, colaborando para a eliminação do parasito Com base nos dados obtidos, podemos inferir que ambos os compostos apresentam atividade anti-leishmania e imunomoduladora, sendo AC e TC moléculas promissoras para o desenvolvimento futuro de uma terapia eficaz e não tóxica para o tratamento da leishmaniose
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Palavras-chave
Leishmaniose, Tratamento alternativo, Leishmaniose, Imunomodulação, Leishmaniasis, Leishmaniasis, Immunomodulation, Alternative treatment