Atividade antimicrobiana de benzoiltioureias em agentes etiológicos de sepse neonatal

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dc.contributor.advisorOgatta, Sueli Fumie Yamada [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorBiasi-Garbin, Renata Peruginipt_BR
dc.contributor.bancaBispo, Marcelle de Lima Ferreirapt_BR
dc.contributor.bancaTavares, Eliandro Reispt_BR
dc.contributor.bancaLopes, Gilselena Kerbauypt_BR
dc.contributor.bancaNavarro, Miguel Octávio Pérezpt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:44:11Z
dc.date.available2024-05-01T12:44:11Z
dc.date.created2019.00pt_BR
dc.date.defesa07.05.2019pt_BR
dc.description.abstractResumo: Sepse neonatal representa importante causa de morbidade e mortalidade em recém-nascidos e Streptococcus agalactiae (Estreptococo do Grupo B - EGB) continua sendo o principal agente etiológico envolvido nessa infecção A dificuldade no diagnóstico e a emergência de isolados resistentes aos antimicrobianos comerciais representam desafio para prevenir esta infecção Considerando as atividades biológicas descritas para compostos contendo o núcleo tioureia, o objetivo deste estudo foi sintetizar e avaliar a atividade antimicrobiana in vitro de benzoiltioureias contra importantes agentes etiológicos de sepse neonatal e realizar um estudo preliminar de relação estrutura-atividade Uma série de vinte e seis benzoiltioureias com vários substituintes alifáticos e aromáticos na porção tioureia foi apropriadamente sintetizada Posteriormente, a substância que apresentou o melhor potencial antimicrobiano (N-(butilcarbamotioil) benzamida, composto 5, foi modificada através da introdução de diferentes substituintes na porção benzoíla, fornecendo mais três derivados Além disso, o composto 5 foi convertido nos derivados guanidina e ureia correspondentes, com o objetivo de confirmar a importância da fração tioureia para a atividade antimicrobiana Inicialmente, a atividade antimicrobiana dos compostos foi avaliada frente a cepas de referência de bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e leveduras, pelo ensaio de microdiluição em caldo, e as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) foram determinadas Entre todos os derivados avaliados, os compostos alifáticos, principalmente 3, 5 e 6, foram mais ativos que os aromáticos contra todas as bactérias e leveduras utilizadas Streptococcus agalactiae ATCC 13813 foi a espécie mais sensível, apresentando valores de CIM de 62,5 µg/mL (5), 125, µg/mL (6) e 5, µg/mL (3), indicando que, para esta espécie, a atividade antibacteriana foi sensível ao comprimento da cadeia alquílica Além disso, a substituição isostérica de enxofre por nitrogênio ou oxigênio não produziu melhora no efeito antimicrobiano contra essa bactéria, sugerindo que o grupo tiouréia poderia ser considerado um grupo farmacóforo Em seguida, a atividade do composto 5 foi avaliada sobre células planctônicas e sésseis de isolados clínicos de EGB O composto 5 inibiu o crescimento de todos os isolados de EGB, com valores de CIM variando de 15,6 µg/mL a 62,5 µg/mL e valores de CBM iguais a 1, µg/mL para todos os isolados, indicando um efeito bacteriostático Este resultado foi corroborado pela análise da curva de morte e microscopia eletrônica de transmissão, que mostraram que o composto 5 na CIM reduziu a população de células planctônicas em aproximadamente 4 a 6 log após 24 h de tratamento e provocou mudanças significativas na ultraestrutura de EGB após 4 horas de incubação Com exceção de três cepas de EGB, o composto 5 na CIM diminuiu a viabilidade da maioria dos biofilmes maduros (24h) de EGB Adicionalmente, o composto 5 apresentou toxicidade seletiva para as cepas de EGB em comparação com seu efeito sobre as células de mamíferos, HeLa e eritrócitos humanos Estes resultados sugerem que o composto 5 apresenta potencial como protótipo para o desenvolvimento de uma nova classe de agentes antimicrobianos contra EGBpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Neonatal sepsis is the cause of substantial morbidity and mortality among infants and Streptococcus agalactiae (group B streptococci - GBS) remains the most frequent causative pathogen Difficult diagnosis and the emergency of clindamycin and erythromycin-resistant isolates represent a challenge to prevent this infection Considering the biological activities described to compounds containing thiourea group, the aim of this study was to synthesise and evaluate the in vitro antimicrobial activity of benzoylthioureas against a range of important etiologic agents of neonatal infections, as well as to perform a structure-activity relation study A series of twenty-six benzoylthioureas with various aliphatic and aromatic substituents at the thiourea moiety were appropriately synthesized Afterwards, the substance that showed the best antimicrobial potential (N-(butylcarbamothioyl) benzamide, compound 5, was modified through the introduction of different substituents in the benzoyl ring, furnishing more three derivatives Besides, compound 5 was converted to the corresponding guanidine and urea derivatives with the aim to confirm the importance of the thiourea moiety for the antimicrobial activity of this class of compounds First, antimicrobial activity of compounds was evaluated against a panel of reference strains of Gram positive and Gram negative bacteria, and yeats by broth microdilution assays and minimal inhibitory concentrations (MICs) was determined Among all derivatives evaluated, the aliphatic compounds, mainly 3, 5 and 6 were more active than the aromatic ones against all bacteria and yeast utilized Streptococcus agalactiae ATCC 13813 was the most specie susceptible, exhibiting MIC values of 625 µg/mL (5), 125 µg/mL (6) and 5 µg/mL (3), which indicates that the antimicrobial activity was sensible to the chain length Besides, the isosteric replacement of sulfur by nitrogen or oxygen did not produce improvement in the antimicrobial effect against this bacterium, suggesting that the thiourea group could be considered a pharmacophore group Then, the activity of compound 5 was evaluated on planktonic and sessile cells of GBS clinical isolates Compound 5 inhibited the growth of all planktonic GBS isolates, with MIC values ranging from 156 µg/mL to 625 µg/mL and MBC values equal 1 µg/mL for all isolates, indicating a bacteriostatic effect This result was corroborate by the time kill curve analysis and transmission electron microscopy, which showed that compound 5 at MIC reduced the planktonic cell population approximately by 4 to 6 log after 24 h of treatment and provoked significant changes in GBS morphology and ultrastructure after 4 hours-incubation Except for three GBS strains, compound 5 at MIC decreased the viability of the most of GBS mature biofilms (24h) In addition, compound 5 showed selective toxicity to GBS compared to their effect on the mammalian cells HeLa and human erythrocytes These results suggest that compound 5 presents potential as a prototype for the development of a new class of antimicrobial agents against GBSpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Microbiologia) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Microbiologiapt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/10519
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenameMicrobiologiapt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Microbiologiapt_BR
dc.subjectStreptococcus agalactiaept_BR
dc.subjectBiofilmept_BR
dc.subjectAgentes antibacterianospt_BR
dc.subjectCandidapt_BR
dc.subjectStreptococcus agalactiaept_BR
dc.subjectBiofilmspt_BR
dc.subjectAntibacterial agentspt_BR
dc.subjectCandidapt_BR
dc.titleAtividade antimicrobiana de benzoiltioureias em agentes etiológicos de sepse neonatalpt_BR
dc.typeTesept_BR

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