Atividade antimicrobiana de benzoiltioureias em agentes etiológicos de sepse neonatal
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Resumo
Resumo: Sepse neonatal representa importante causa de morbidade e mortalidade em recém-nascidos e Streptococcus agalactiae (Estreptococo do Grupo B - EGB) continua sendo o principal agente etiológico envolvido nessa infecção A dificuldade no diagnóstico e a emergência de isolados resistentes aos antimicrobianos comerciais representam desafio para prevenir esta infecção Considerando as atividades biológicas descritas para compostos contendo o núcleo tioureia, o objetivo deste estudo foi sintetizar e avaliar a atividade antimicrobiana in vitro de benzoiltioureias contra importantes agentes etiológicos de sepse neonatal e realizar um estudo preliminar de relação estrutura-atividade Uma série de vinte e seis benzoiltioureias com vários substituintes alifáticos e aromáticos na porção tioureia foi apropriadamente sintetizada Posteriormente, a substância que apresentou o melhor potencial antimicrobiano (N-(butilcarbamotioil) benzamida, composto 5, foi modificada através da introdução de diferentes substituintes na porção benzoíla, fornecendo mais três derivados Além disso, o composto 5 foi convertido nos derivados guanidina e ureia correspondentes, com o objetivo de confirmar a importância da fração tioureia para a atividade antimicrobiana Inicialmente, a atividade antimicrobiana dos compostos foi avaliada frente a cepas de referência de bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e leveduras, pelo ensaio de microdiluição em caldo, e as concentrações inibitórias mínimas (CIMs) foram determinadas Entre todos os derivados avaliados, os compostos alifáticos, principalmente 3, 5 e 6, foram mais ativos que os aromáticos contra todas as bactérias e leveduras utilizadas Streptococcus agalactiae ATCC 13813 foi a espécie mais sensível, apresentando valores de CIM de 62,5 µg/mL (5), 125, µg/mL (6) e 5, µg/mL (3), indicando que, para esta espécie, a atividade antibacteriana foi sensível ao comprimento da cadeia alquílica Além disso, a substituição isostérica de enxofre por nitrogênio ou oxigênio não produziu melhora no efeito antimicrobiano contra essa bactéria, sugerindo que o grupo tiouréia poderia ser considerado um grupo farmacóforo Em seguida, a atividade do composto 5 foi avaliada sobre células planctônicas e sésseis de isolados clínicos de EGB O composto 5 inibiu o crescimento de todos os isolados de EGB, com valores de CIM variando de 15,6 µg/mL a 62,5 µg/mL e valores de CBM iguais a 1, µg/mL para todos os isolados, indicando um efeito bacteriostático Este resultado foi corroborado pela análise da curva de morte e microscopia eletrônica de transmissão, que mostraram que o composto 5 na CIM reduziu a população de células planctônicas em aproximadamente 4 a 6 log após 24 h de tratamento e provocou mudanças significativas na ultraestrutura de EGB após 4 horas de incubação Com exceção de três cepas de EGB, o composto 5 na CIM diminuiu a viabilidade da maioria dos biofilmes maduros (24h) de EGB Adicionalmente, o composto 5 apresentou toxicidade seletiva para as cepas de EGB em comparação com seu efeito sobre as células de mamíferos, HeLa e eritrócitos humanos Estes resultados sugerem que o composto 5 apresenta potencial como protótipo para o desenvolvimento de uma nova classe de agentes antimicrobianos contra EGB
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Palavras-chave
Streptococcus agalactiae, Biofilme, Agentes antibacterianos, Candida, Streptococcus agalactiae, Biofilms, Antibacterial agents, Candida