Polimorfismos intrônicos no gene do fator de transcrição FOXP3 e níveis da IL-10 como biomarcadores de susceptibilidade e prognóstico na oncogênese cervical induzida pelo HPV

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dc.contributor.advisorOliveira, Karen Brajão de [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorSantos, Fernando Cezar dospt_BR
dc.contributor.bancaWatanabe, Maria Angelica Eharapt_BR
dc.contributor.bancaKishima, Marina Okuyamapt_BR
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karinept_BR
dc.contributor.bancaLosi-Guembarovski, Robertapt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T15:13:38Z
dc.date.available2024-05-01T15:13:38Z
dc.date.created2018.00pt_BR
dc.date.defesa08.11.2018pt_BR
dc.description.abstractResumo: A infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV) de alto risco (hrHPV) inicia e, em conjunto com outros fatores, promove a carcinogênese na cérvice uterina, a progressão para lesões intraepiteliais escamosas (SIL) e consequentemente para câncer de colo de útero (CCU) Ainda que o vírus seja bem-sucedido em causar infecção produtiva no hospedeiro, sua presença é notada pelo sistema imune, que é hábil em estabelecer respostas epiteliais de defesa eficientes e eliminar o vírus No entanto, ao longo da evolução, o HPV desenvolveu a capacidade de se evadir da resposta imune, modulando a dinâmica imunológica, especialmente de células T, a seu favor Alvo desses mecanismos de evasão são as células T regulatórias (Treg), identificadas pela expressão constitutiva do fator de transcrição forkhead box P3 (FOXP3) Estas células possuem atividade supressora sobre respostas efetoras e contribuem para a persistência da in-fecção e progressão tumoral Neste contexto, variantes genéticas no gene FOXP3 podem alterar seus níveis intracelulares e sua função, estando associadas à diversas doenças humanas Desta forma, este estudo objetivou analisar os polimorfismos genéticos rs2232365 e rs3761548 em mulheres infectadas pelo HPV e portadoras de SIL e mulheres não infectadas livres de lesões e buscar uma possível correlação entre estes polimorfismos e os níveis plasmáticos e cervicais da interleucina 1 (IL-1) A detecção e genotipagem do HPV e genotipagem dos polimorfismos genéticos de FOXP3 foram realizadas através da técnica de reação em cadeia da polimerase seguida de digestão enzimática (PCR RFLP) A dosagem da IL-1 foi realizada pelo ensaio imunoenzimático (ELISA) de captura O genótipo homozigoto do polimorfismo rs3761548 (A/A) (relacionado à diminuição da expressão de FOXP3) é um bom preditor de proteção na infecção pelo HPV em mulheres (ORAj = 6; IC95% = 36 – 99; p = 49); este genótipo é também um preditor independente de proteção para o desenvolvimento de lesão intraepitelial de alto grau (HSIL) (ORAj = 28; IC95% = 11 – 68; p = 6) Além disso, o genótipo homozigoto (G/G) do polimorfismo rs2232365 (relacionado ao aumento da expressão de FOXP3) mostrou ser um fator de risco independente para a infecção por HPV (ORAj = 21; IC95% = 16 – 415; p = 33) A análise de haplótipos não mostrou associação significativa em nosso estudo Além disso, não foram detectadas diferenças significativas entre os genótipos do FOXP3 e os níveis de IL-1 em nosso estudo Nós sugerimos que a presença de alelos poli-mórficos do gene FOXP3 não afeta a expressão de IL-1 O presente estudo demonstrou, pela primeira vez, associações significativas entre variantes genéticas de FOXP3 e a infecção por HPV e diagnóstico de SIL Estes dados revelam que o uso dos polimorfismos de FOXP3 podem ser úteis na prática clínica como marcadores moleculares de susceptibilidade e prognóstico à infecção pelo HPV e ao câncer de colo do útero, respectivamentept_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Persistent infection by high-risk papillomavirus (hrHPV) initiates and, in conjunction with other factors, promotes carcinogenesis in the uterine cervix, progression to squamous intraepi-thelial lesions (SIL) and consequently cervical cancer (CC) Although the virus is successful in causing productive infection in the host, its presence is noted by the immune system, which is able to establish efficient defense epithelial responses and eliminate the virus However, throughout evolution, HPV has developed the ability to evade the immune response, modulat-ing immune dynamics, especially of T cells, in its favor Targets of these evasion mechanisms are the regulatory T cells (Treg), identified by the constitutive expression of the transcription factor forkhead box P3 (FOXP3) These cells have suppressive activity on effector responses and contribute to the persistence of infection and tumor progression In this context, genetic variants in the FOXP3 gene may alter protein intracellular levels and its function, being asso-ciated with several human diseases Thus, this study aimed to analyze the genetic polymor-phisms rs2232365 and rs3761548 in women infected by HPV and carrying SIL and uninfected lesions-free women and to investigate a possible correlation between these polymorphisms and interleukin 1 (IL-1) plasma and cervical levels HPV detection and genotyping and FOXP3 genetic polymorphisms genotyping were performed using the PCR-RFLP (Restriction Frag-ment Length Polymorphism) technique The IL-1 levels were performed by the capture im-munoenzimatic assay (ELISA) The homozygous genotype of the rs3761548 (A/A) polymor-phism (related to decreased expression of FOXP3) is a good predictor of protection in HPV infection in women (ORAdj = 6; CI95% = 36 – 99; p = 49); this genotype is also an independent predictor of protection to the development of high-grade SIL (HSIL) (ORAdj = 28; CI95% = 11 – 68; p = 6) In addition, the homozygous genotype (G/G) of the rs2232365 polymorphism (related to increased expression of FOXP3) has been shown to be an independent risk factor for HPV infection (ORAdj = 21; CI95% = 16 – 415; p = 33) Haplotype analysis showed no significant association in our study In addition, no significant differences were detected between FOXP3 genotypes and IL-1 levels in our study We suggest that the presence of polymorphic alleles of FOXP3 gene does not affects IL-1 expression The present study demonstrated for the first time significant associations between genetic variants of FOXP3 and HPV infection and SIL diagnosis These findings reveal the FOXP3 polymor-phisms may be useful in clinical practice as molecular markers of susceptibility and prognosis to HPV infection and cervical cancer, respectivellypt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16674
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectVírus do papilomapt_BR
dc.subjectPatologia experimentalpt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectPapillomavirusespt_BR
dc.subjectExperimental pathologypt_BR
dc.titlePolimorfismos intrônicos no gene do fator de transcrição FOXP3 e níveis da IL-10 como biomarcadores de susceptibilidade e prognóstico na oncogênese cervical induzida pelo HPVpt_BR
dc.typeTesept_BR

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