Análise das variantes genéticas rs10157379 e rs10754558 do NLRP3 na suscetibilidade e atividade da artrite reumatoide

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dc.contributor.advisorReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.authorBruniera, Beatriz Neves
dc.contributor.bancaCoral, Carlos Eduardo
dc.contributor.bancaLozovoy, Marcell Alysson Batista
dc.contributor.bancaOliveira, Sayonara Rangel de
dc.contributor.bancaVeiga, Tatiana Mayumi
dc.contributor.coadvisorSimão, Andréa Name Colado
dc.coverage.extent93 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2026-08-19T14:29:45Z
dc.date.available2026-08-19T14:29:45Z
dc.date.issued2025-03-12
dc.description.abstractIntrodução: A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica caracterizada por inflamação e danos articulares, com um forte componente genético influenciando sua fisiopatologia. O inflamassoma NLRP3 está envolvido na resposta imune e suas variantes genéticas têm sido associadas a várias condições inflamatórias. No entanto, o papel das variantes NLRP3 na suscetibilidade à AR, atividade da doença, autoanticorpos e biomarcadores inflamatórios permanece obscuro. Objetivos: Investigar a associação entre as variantes NLRP3 rs10754558 e rs10157379 e a suscetibilidade à AR, atividade da doença, fator reumatoide (FR), antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) e biomarcadores inflamatórios. Material e Métodos: Este estudo incluiu 225 pacientes com AR e 158 controles. O diagnóstico de AR foi baseado nos critérios estabelecidos pelo American College of Reumatology (ACR) e European League Against Rheumatism (EULAR). A atividade da doença foi avaliada usando o Disease Activity Score (DAS)28 com a velocidade de hemossedimentação (VHS) e categorizada em remissão/mínima DAS28 VHS < 2,6 e moderada/grave DAS28 VHS =2,6. FR e proteína C-reativa sérica (PCR) foram medidos usando turbidimetria, autoanticorpos anti-CCP foram medidos usando imunoensaio de micropartículas de quimioluminescência, VHS e glóbulos brancos foram determinados por método automatizado. As variantes NLRP3 rs10754558 C>G e rs10157379 C>T foram determinadas usando DNA genômico e reação em cadeia da polimerase em tempo real. Os biomarcadores inflamatórios foram: razão neutrófilo/linfócito (NLR), razão plaquetas/linfócitos (PLR), razão leucócitos/hemoglobina (WHR) e razão linfócitos/CRP (LCR). A análise estatística foi realizada usando testes qui-quadrado para frequências de genótipos. Os modelos genéticos incluíram modelos codominante, recessivo, dominante e overdominante. Mann-Whitney e Kruskal-Wallis foram usados para a análise de associação entre genótipos e variáveis de desfecho. Valores de p<0,05 foram considerados significativos. Resultados: Pacientes com AR e controles não diferiram quanto à etnia, sexo e tabagismo. Pacientes com AR eram mais velhos que os controles, tinham maior frequência de uso de terapia medicamentosa anti-hipertensiva, hipertensão e síndrome metabólica. A maioria dos pacientes (76,4%) apresentou atividade da doença < 2,6. A maioria deles apresentou soropositividade para os autoanticorpos FR (50,2%) e anti-CCP (59,1%); para ambos os autoanticorpos FR e anti-CCP (67,1%) e não apresentaram sintomas extra-articulares (88,4%). As distribuições dos genótipos de rs10754558 (CC, CG, GG) e rs10157379 (CC, CT, TT) não diferiram significativamente entre pacientes com AR e controles nos modelos codominante, recessive, dominante ou overdominante (todos p>0,05). Para a variante rs10754558, não foi encontrada diferença significativa entre os genótipos e atividade da doença; para a variante rs10157379, o genótipo TT, no modelo recessivo, mostrou uma chance 2,96 vezes maior de apresentar atividade da doença. Além disso, o genótipo TC, em modelos codominante e overdominante, mostrou proteção contra a atividade da doença, com aproximadamente 3,57 e 2,77 vezes mais chances de estar em remissão, respectivamente. Não foi observada associação entre as duas variantes NLRP3 e autoanticorpos RF e anti-CCP. Para a variante rs10754558, foi encontrado que os genótipos CC e CG apresentam uma razão LCR aproximadamente 3 vezes maior que o genótipo GG, ou seja, pacientes portadores do genótipo GG apresentaram valores de PCR maiores que a contagem de linfócitos. Para o rs10157379, pacientes portadores do genótipo TT apresentaram WHR maior que aqueles portadores do genótipo TC. Conclusão: Em conjunto, os resultados indicam que as variantes genéticas NLRP3 rs10754558 e rs10157379 avaliadas no estudo não estão associadas à suscetibilidade à AR. No entanto, o genótipo TT da variante rs10157379, no modelo recessivo, apresentou 2,96 vezes mais chances de apresentar atividade da doença e o genótipo TC, nos modelos codominante e superdominante, apresentou 3,57 e 2,77 vezes mais chances de estar em remissão da AR. Os genótipos CC e CG da variante rs10754558 foram associados a maior LCR do que o genótipo GG; pacientes portadores do genótipo GG apresentaram valores de PCR mais altos do que a contagem de linfócitos. Para a variante rs10157379, foi demonstrado que pacientes portadores do genótipo TT apresentaram maior WHR do que aqueles com o genótipo TC. No entanto, ambas as variantes NLRP3 não foram associadas com FR e anti-CCP. Portanto, embora as variantes NLRP3 rs10754558 e rs10157379 não estejam envolvidas na suscetibilidade à AR, estas variantes parecem desempenhar um papel central na modulação da resposta inflamatória nesta doença. Mais pesquisas são necessárias para explorar o papel de outros fatores genéticos e ambientais na patogênese da AR
dc.description.abstractother1Background: Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by inflammation and joint damage, with a strong genetic component influencing its pathophysiology. The NLRP3 inflammasome is involved in the immune response, and its genetic variants have been linked to various inflammatory conditions. However, the role of NLRP3 variants in RA susceptibility, disease activity, autoantibodies, and inflammatory biomarakers remains unclear. Objectives: To investigate the association between the NLRP3 rs10754558 and rs10157379 variants and the susceptibility to RA, disease activity, rheumatoid factor (RF), anti- cyclic citrullinated peptides (anti-CCP), and inflammatory biomarkers. Methods: This study included 262 RA patients and 168 controls. RA diagnosis was based on the American College of Rheumatology (ACR) and European League Against Rheumatism (EULAR) criteria. The RA activity was evaluated using the The Disease ACtivity Score (DAS)28 with erythrocyte sedimentation rate (ESR), and categorized as remission/low DAS28 VHS < 2.6 and moderate/high DAS28 VHS =2.6. RF and serum C-reactive protein (CRP) were measured using turbidimetry, anti anti-CCP autoantibodies were measured using chemiluminescence microparticle immunoassay, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and white blood cells were determined by automated method. The NLRP3 variants rs10754558 C>G and rs10157379 C>T variants were determined using genomic DNA and real-time polymerase chain reaction. The inflammatory biomarkers were: Neutrophyle/Lymphocyte ratio (NLR), Platelets/Lymphocyte ratio (PLR), White blood cells/Hemoglobin ratio (WHR), and Lymphocyte/CRP ratio (LCR). Statistical analysis was performed using chi-square tests for genotype frequencies. Genetic models included codominant, recessive, dominant, and overdominant models. Mann-Whitney and Kruskal-Wallis for the analysis of association bettween gentoypes and outcome variables. Values of p<0.05 were considered significant. Results: RA patients and controls did not differ regarding the ethnicity, sex, and smoking. Patients with RA were older than controles, had higher frequency of use antihypertensive therapy, hypertension, and metabolic syndrome. Most of the patients (76.4%) presented disease actitivy < 2.6. Most of them showed soropositivity to the RF (50.2%) and anti-CCP (59.1%) autoantibodies; for both RF and anti-CCP autoantibodies (67.1%), and did not show extra-articular symptoms (88.4%). The genotype distributions of rs10754558 (CC, CG, GG) and rs10157379 (CC, CT, TT) did not differ significantly between RA patients and controls in codominant, recessive, dominant, or overdominant (all p>0.05) inheritance models, respectively. For the rs10754558 variant, no significant difference was found between the genotypes and disease activity; for the rs10157379 variant, the TT genotype, in the recessive model, showed a 2.96-fold greater chance of presenting disease activity. Moreover, the TC genotype, in codominant and overdominant models, showed protection against disease activity, with approximately 3.57 and 2.77 more times chances of being in remission, respectively. No association was observed between the two NLRP3 variants and RF and anti-CCP autoantibodies. For the rs10754558 variant, it was found that the CC and CG genotypes present a LCR ratio approximately 3 times higher than the GG genotype, i.e. patients carrying the GG genotype showed higher CRP values than lymphocyte count. For the rs10157379, patients carrying the TT genotype showed higher WHR than those carrying TC genotype. Conclusion: Taken together, the results indicate that NLRP3 rs10754558 and rs10157379 genetic variants evaluated in the study are not associated with susceptibility to RA. Moreover, the TT genotype of the rs10157379 variant, in the recessive model showed a 2.96-fold greater chance of presenting disease activity and the TC genotype, in codominant and overdominant models, showed 3.57 and 2.77 more times chances of being in remission of RA. The CC and CG genotypes of the rs10754558 variant were associated with higher LCR than the GG genotype; patients carrying the GG genotype showed higher CRP values than lymphocyte count. For the rs10157379 variant, it was demonstrated that patients carrying the TT genotype showed higher WHR than those with the TC genotype. However, both NLRP3 variants were not associated with RF and anti-CCP. Therefore, although the NLRP3 rs10754558 and rs10157379 variants are not involved in the RA susceptibility, thse variants may exert a central role in the immunomodulation of the inflammatory response in RA. Further research is needed to explore the role of other genetic and environmental factors in RA pathogenesis
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/19471
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectInflammassoma
dc.subjectNLRP3
dc.subjectArtrite reumatoide
dc.subjectAnti-CCP
dc.subjectFator reumatoide
dc.subjectBiomarcadores inflamatórios
dc.subjectAnticorpos Antipeptídeo Citrulinado
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.cnpqCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsInflammasome
dc.subject.keywordsNLRP3
dc.subject.keywordsRheumatoid arthritis
dc.subject.keywordsAnti-CCP
dc.subject.keywordsRrheumatoid fator
dc.subject.keywordsInflammatory biomarkers
dc.subject.keywordsAnti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibodies (Anti-CCP)
dc.titleAnálise das variantes genéticas rs10157379 e rs10754558 do NLRP3 na suscetibilidade e atividade da artrite reumatoide
dc.title.alternativeAnalysis of the NLRP3 rs10157379 and rs10754558 genetic variants in the susceptibility and activity of rheumatoid arthritis
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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