Polimorfismo genético, expressão gênica e proteica do receptor CXCR4 : implicações na patogênese do câncer de mama e possível correlação com o gene TP53
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Resumo: Os tumores de mama são caracterizados por um padrão metastático distinto, envolvendo linfonodos, medula óssea, fígado e pulmão A migração das células tumorais metastáticas apresenta muita semelhança com o tráfego de leucócitos Tem sido relatado que estas podem ser guiadas através da circulação até órgãos distantes que expressam quimiocinas, pois tais células possuem receptores específicos, como o CXCR4 (C-X-C motif chemokine receptor 4) Este receptor vem sendo implicado na disseminação de tumores malignos, sendo visto como um marcador promissor em vários tipos de neoplasias, incluindo as da mama O objetivo do presente estudo foi investigar a influência do polimorfismo genético de CXCR4 (C/T rs222814) sobre sua própria expressão gênica e protéica, bem como em relação a parâmetros prognósticos da doença, em 74 amostras de pacientes com câncer de mama geral Tivemos ainda como objetivo avaliar um polimorfismo (rs142522) no gene TP53, procurando estabelecer uma correlação com a expressão gênica de CXCR4, bem como com parâmetros prognósticos em uma amostra de 33 pacientes com câncer de mama, luminal/HER2 (-) DNA e RNA foram extraídos a partir de tecido tumoral e normal obtidos por ressecção cirúrgica utilizando-se kits específicos A genotipagem de CXCR4 foi realizada por reação em cadeia da polimerase seguida de análise de fragmentos de restrição(RFLP-PCR) A expressão gênica foi avaliada por PCR quantitativa em Tempo Real (q-PCR) e a expressão proteica por imunohistoquímica As frequências genotípicas das pacientes demonstraram que 88,24% apresentaram genótipo homozigoto CC e 11,76% apresentaram genótipo heterozigoto CT Nenhuma diferença significativa na distribuição dos genótipos foi observada de acordo com as características clinicopatológicas (grau histológico, grau nuclear, comprometimento de linfonodo, receptor de estrógeno e/ou progesterona, p53, Ki67 e superexpressão do oncogene HER2) Em geral, as amostras de câncer de mama apresentaram maior expressão de CXCR4 (5,7 vezes) em relação ao RNAm de mama normal, mas não foram observadas diferenças significativas em relação à variante alélica polimórfica, quanto à expressão proteica e também em relação aos parâmetros acima citados No ensaio imunohistoquímico, foi observada uma marcação citoplasmática mais intensa de CXCR4 nas amostras tumorais em relação ao tecido normal de mama (p<,1), mas esta não foi associada ao comprometimento linfonodal, expressão gênica ou ao polimorfismo rs222814 O estudo caso controle indicou uma associação positiva para o genótipo heterozigoto e para o portador do alelo C (modelo dominante) do gene TP53 em relação à suscetibilidade em amostras luminal/HER2(-) Foi verificada uma correlação significativa para a variante genética (alelo C) de TP53 em relação ao tamanho tumoral e ao índice de proliferação celular, e a expressão de CXCR4 apresentou correlação significativa com presença de metástase, nesta mesma amostra Adicionalmente, nenhum dos genótipos de TP53 influenciou a expressão gênica de CXCR4 De um modo geral, o presente estudo mostrou um aumento da expressão de CXCR4 nos tecidos tumorais de mama, tanto em nível gênico quanto proteico, o qual não foi influenciado pelo polimorfismo avaliado no mesmo gene Tais resultados sugerem que este receptor pode ser um marcador promissor no contexto geral da carcinogênese mamária, em especial no que se refere ao processo de metástase, mas deve ser investigado se esse padrão se repete nos outros subtipos tumorais da mama
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Palavras-chave
Mamas, Câncer, Polimorfismo (Genética), Células cancerosas, Genética, Cancer, Genetic polymorphisms, Gene expression, Breast