Atividade citotóxica do 3,3',5,5'-tetrametoxibifenil-4,4'diol em linhagem humana de carcinoma pulmonar de células não pequenas, A549

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dc.contributor.advisorPavanelli, Wander Rogério
dc.contributor.authorConcato, Virginia Marcia
dc.contributor.bancaMantovani, Mario Sergio
dc.contributor.bancaMiranda-Sapla, Milena Menegazzo
dc.coverage.extent70 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-07-30T11:25:01Z
dc.date.available2024-07-30T11:25:01Z
dc.date.issued2019-06-14
dc.description.abstractO carcinoma pulmonar é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. Apesar do desenvolvimento de vários medicamentos antitumorais, como a cisplatina, o seu uso prolongado está relacionado com a resistência celular, resultando em um tratamento limitado. A busca por novos compostos com potencial antiproliferativo que respondam seletivamente às células tumorais, possuam menor toxicidade, têm sido o foco do desenvolvimento de muitos estudos. Os compostos fenólicos, metabólitos secundários das plantas, formam um grupo de moléculas com estruturas químicas altamente diversificadas, podendo ser classificados de acordo com seu esqueleto de carbono nas seguintes classes principais: fenóis simples, ácidos fenólicos, flavonóides, taninos, lignanas, ligninas, curcuminóides, cumarinas e estilbenos. O 3,3’,5,5’-tetrametoxibifenil-4,4’diol (TMBP) é um composto bifenólico, que foi biotransformado a partir da catálise de 2,6-dimetoxifenol através da utilização de lacases (enzimas catalizadoras) produzidas pelo fungo Botryosphaeria rhodina MAMB-05 (B. rhodina). A ação antiproliferativa sobre células de câncer gástrico, ação fungicida e bactericida, de outras moléculas bifenólicas, foram relatadas na literatura, no entanto, nada se tem descrito sobre o TMBP, muito menos sobre a sua ação em câncer de pulmão. No presente estudo, investigamos o efeito citotóxico e a indução de morte do TMBP, sobre a linhagem humana A549 de carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP). Para isso, a linhagem tumoral A549, foi tratada com TMBP (12,5 - 200 µM) e posteriormente definida a concentração inibitória de 50% (IC50) (148 µM ±0.05) em 72 h, a partir da qual, foram realizados ensaios para determinar a viabilidade, volume e regulação do ciclo celular. Por fim, foram investigados os mecanismos envolvidos com a ação dos tratamentos por citometria de fluxo e fluorimetria. Inicialmente, ao tratarmos hemácias e macrófagos peritoneais com TMBP, observamos que não ocorreu redução da viabilidade nestas células. Por outro lado, o TMBP foi capaz de reduzir a viabilidade da linhagem tumoral investigada, por ação citotóxica e por promover a redução do tamanho celular. Posteriormente, verificamos que o tratamento com TMBP foi capaz de causar despolarização mitocondrial. Além disso, foi constatado também, que o tratamento foi capaz de aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), induzir a parada do ciclo celular em G2/M e levar à morte por apoptose direta. Em conjunto, nossos resultados revelaram que o tratamento com TMBP sobre células de câncer de pulmão foi capaz de gerar ação citotóxica direta, levando a indução de apoptose mediada pelo aumento de ERO. Portanto, o TMBP é um candidato promissor para o desenvolvimento de drogas antitumorais visando o câncer de pulmão.
dc.description.abstractother1Lung carcinoma is the leading cause of cancer-related death worldwide. Despite the development of several antitumor drugs, such as cisplatin, its prolonged use is related to cellular resistance, resulting in limited treatment. The search for new compounds with antiproliferative potential that respond selectively to tumor cells, have less toxicity, have been the focus of many studies. Phenolic compounds, secondary metabolites of plants, form a group of molecules with highly diversified chemical structures, and can be classified according to their carbon skeleton in the following main classes: simple phenols, phenolic acids, flavonoids, tannins, lignans, lignins, curcuminoids , coumarins and stilbenes. 3,3',5,5'-tetramethoxybiphenyl-4,4'diol (TMBP) is a biphenolic compound, which was biotransformed from the catalysis of 2,6-dimethoxyphenol through the use of laccases (catalyzing enzymes) produced by fungus Botryosphaeria rhodina MAMB-05 (B. rhodina). The antiproliferative action on gastric cancer cells, fungicidal and bactericidal action of other biphenolic molecules have been reported in the literature, however, nothing has been described about TMBP, much less about its action on lung cancer. In the present study, we investigated the cytotoxic effect and death induction of TMBP on human non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cell line A549. For this, the tumor cell line A549 was treated with TMBP (12.5 - 200 µM) and later defined the inhibitory concentration of 50% (IC50) (148 µM ±0.05) in 72 h, from which tests were performed to determine viability, volume and cell cycle regulation. Finally, the mechanisms involved with the action of treatments by flow cytometry and fluorimetry were investigated. Initially, when treating red blood cells and peritoneal macrophages with TMBP, we observed that there was no reduction in viability in these cells. On the other hand, TMBP was able to reduce the viability of the investigated tumor lineage, by cytotoxic action and by promoting the reduction of cell size. Subsequently, we found that treatment with TMBP was able to cause mitochondrial depolarization. Furthermore, it was also found that the treatment was able to increase the production of reactive oxygen species (ROS), induce cell cycle arrest in G2/M and lead to death by direct apoptosis. Taken together, our results revealed that treatment with TMBP on lung cancer cells was able to generate direct cytotoxic action, leading to induction of apoptosis mediated by increased ROS. Therefore, TMBP is a promising candidate for the development of antitumor drugs targeting lung cancer.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17096
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Biologia Geral
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectCâncer
dc.subjectTratamento
dc.subjectEstresse oxidativo
dc.subjectApoptose
dc.subjectCâncer de pulmão
dc.subjectPatologia experimental
dc.subjectCâncer de pulmão - Tratamento alternativo - Paraná
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsCancer
dc.subject.keywordsTreatment
dc.subject.keywordsOxidative stress
dc.subject.keywordsApoptosis
dc.subject.keywordsLung cancer
dc.subject.keywordsExperimental pathology
dc.subject.keywordsLung cancer - Alternative treatment - Paraná
dc.titleAtividade citotóxica do 3,3',5,5'-tetrametoxibifenil-4,4'diol em linhagem humana de carcinoma pulmonar de células não pequenas, A549
dc.title.alternativeCytotoxic activity of 3,3',5,5'-tetramethoxybiphenyl-4,4'diol in human non-small cell lung carcinoma cell line, A549
dc.typeDissertação
dcterms.educationLevelMestrado Acadêmico
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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