Mecanismos centrais envolvidos na hiperalgesia induzida pelos vírus Dengue e Chikungunya e proteína E2 do vírus Chikungunya em camundongos

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dc.contributor.advisorVerri Júnior, Waldiceu Aparecido
dc.contributor.authorVendrameto, Carina Zerbetto Segato
dc.contributor.bancaGuidoni, Ana Carolina Rossananeis
dc.contributor.bancaBorghi, Sérgio Marques
dc.contributor.bancaDionísio, Andressa de Freitas Mendes
dc.contributor.bancaKwasniewski, Fábio Henrique
dc.coverage.extent105 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-10-16T17:04:40Z
dc.date.available2024-10-16T17:04:40Z
dc.date.issued2019-07-31
dc.description.abstractAs arboviroses Dengue e Febre Chikungunya são duas das viroses mais comuns afetando centenas de países por todo o mundo, seguindo a área endêmica de seus vetores, os mosquitos do gênero Aedes. Como não existem medicamentos específicos para ambas as viroses, novas estratégias terapêuticas são necessárias para tratar os principais sintomas como a dor por exemplo. Neste trabalho nós investigamos os mecanismos pelos quais estes vírus induzem dor e buscamos possíveis alvos terapêuticos para este sintoma. O vírus Chikungunya é conhecido por causar uma incapacitante dor articular que pode perdurar durante anos, mesmo após a eliminação completa do vírus, e nós investigamos se a proteína E2 do envelope viral pode estar envolvida nesse processo de indução da dor. Nossos resultados mostraram que o vírus inativado e a proteína E2 recobinante induzem hiperalgesia mecânica e térmica em camundongos, e o tratamento com anticorpos monoclonais anti-rE2 reduziu de forma efetiva a dor induzida pelos estímulos. Também observamos que na ausência ou bloqueio dos canais TRPV1 ocorre redução da hiperalgesia induzida pelo vírus inativado e pela proteína. Por último, encontramos que os neurônios dos gânglios da raiz dorsal apresentaram maior influxo de cálcio em nível basal após a estimulação com o vírus inativado e com a proteína recombinante, indicando ativação neuronal direta através destes estímulos. Pacientes infectados com dengue também apresentam a dor como um dos principais sintomas, então nós investigamos a participação de citocinas e das células da glia na indução da hiperalgesia após a infecção. Nossos dados mostraram que a infecção sistêmica com o vírus dengue induziu hiperalgesia mecânica, aumento na produção das citocinas TNF-a, IL-1ß e IL-10 e ativação de astrócitos e micróglias (aumento na expressão de mRNA para GFAP e Iba-1). O tratamento com moduladores destas citocinas e das células da glia confirmou de maneira efetiva a importância destas células e moléculas na hiperalgesia induzida pelo vírus Dengue em camundongos, demonstrando um grande potencial terapêutico que merece investigação futura.
dc.description.abstractother1The arboviruses Dengue and Chikungunya Fever are two of the most common viruses affecting hundreds of countries all over the world, following the endemic zone of its vectors Aedes mosquitoes. Since there is no specific treatment for both of them, new therapeutic strategies are required to treat the main symptoms like pain. In this work we investigated the mechanisms by which the virus induce pain and searched for possible therapeutic targets to treat this symptom. Chikungunya virus is known for causing incapacitating joint pain that can least years even after the virus clearance, and we investigated if the E2 envelope protein is involved in inducing pain. Our results showed that Chikungunya inactivated virus and recombinant E2 protein induce mechanical and hyperalgesia in mice, and that treatment with anti-rE2 molecular antibodies reduced effectively the induced hyperalgesia. We also observed that in absence or blockage of TRPV1 channels occurs a reduction of iCHIKV and rE2-induced hyperalgesia. At last, we find out that DRG neurons presented higher calcium influx levels after mice were stimulated with inactivated virus and recombinant protein, indicating neuron activation. Dengue infected patients also present pain as a main symptom, so we investigated the participation of cytokines and glial cells in hyperalgesia induction. Our data showed that systemic infection with DENV induce mechanical hyperalgesia, increased levels of TNF-a, IL-1ß and IL-10, and activation of astrocyte and microglia (increased GFAP and Iba-1 mRNA expression). Treatment with cytokines and glia modulators effectively confirmed the importance of those cells and molecules in DENV-induced hyperalgesia in mice, demonstrating a great therapeutic potential that deserves further investigation.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/18094
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCB - Departamento de Ciências Patológicas
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimental
dc.subjectVírus Dengue
dc.subjectVírus Chikungunya
dc.subjectHiperalgesia
dc.subjectTRPV1
dc.subjectCélulas da Glia
dc.subjectCitocinas
dc.subject.capesCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.cnpqCiências Biológicas - Biologia Geral
dc.subject.keywordsDengue virus
dc.subject.keywordsChikungunya virus
dc.subject.keywordsHyperalgesia
dc.subject.keywordsTRPV1
dc.subject.keywordsGlial cells
dc.subject.keywordsCytokines
dc.titleMecanismos centrais envolvidos na hiperalgesia induzida pelos vírus Dengue e Chikungunya e proteína E2 do vírus Chikungunya em camundongos
dc.title.alternativeMechanisms involved in Dengue and Chikungunya virus-induced mechanical hyperalgesia in mice
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências Biológicas

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