Pregabalina altera a performance reprodutiva de camundongos machos e promove malformações na prole de camundongos fêmeas e ratas

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dc.contributor.advisorSalles, Maria José Sparça
dc.contributor.authorMestre, Viviane de Fátima
dc.contributor.bancaDionísio, Andressa de Freitas Mendes
dc.contributor.bancaVenturini, Danielle
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissoci
dc.contributor.bancaMoreira, Estefânia Gastaldello
dc.coverage.extent115 p.
dc.coverage.spatialLondrina
dc.date.accessioned2024-09-06T16:26:09Z
dc.date.available2024-09-06T16:26:09Z
dc.date.issued2023-02-23
dc.description.abstractA pregabalina é um fármaco pertencente ao grupo gabapentinoides neuromodelador com ação antiepilética e analgésica. Tem sido administrada em dor neuropática, fibromialgia, transtorno de ansiedade generalizada e como adjuvante para epilepsia. O efeito analgésico da pregabalina se dá pela sua capacidade de ligar-se à subunidade da proteína a2-d dos canais de cálcio voltagem-dependentes. Considerando a escassez de estudo sobre o tratamento de pregabalina em homens em idade fértil e mulheres gestantes, este trabalho teve como objetivo avaliar as possíveis alterações causadas pelo fármaco quando administrado em camundongos durante a espermatogênese; após exposição pré-natal na prole de camundongos fêmeas e após exposição pré-natal na prole de ratas sobre a odontogênese e osso trabecular da mandíbula. Para a análise da fertilidade masculina e malformação da prole, camundongos machos receberam diariamente via gavagem, 200 mg/kg de pregabalina por um período de 45 dias; após este período esses animais foram acasalados com fêmeas não tratadas. Para a avaliação dos parâmetros maternos e malformações na prole, camundongos prenhes foram tratadas com pregabalina (200 mg/kg), via gavagem do 5º dia ao 17º dia de prenhez. No 18º dia de prenhez as fêmeas foram submetidas a eutanásia e realizada a laparotomia para a avaliação do desenvolvimento intrauterino. Os fetos foram analisados quanto às malformações congênitas externas, viscerais e esqueléticas. Para a análise da odontogênese e do osso trabecular da mandíbula, ratas prenhes foram tratadas com pregabalina (200 mg/kg) do 5° dia de prenhez ao dia antecessor ao parto (20° dia). No pós-natal dia 30, foram selecionados aleatoriamente 8 filhotes de cada grupo para análise do primeiro molar inferior direito e do osso trabecular adjacente utilizando a microtomografia computadorizada. A administração da pregabalina em camundongos machos mostrou um aumento significativo da medida dos testículos (P = 0,009), alterações morfológicas dos espermatozoides (P < 0,0001), diminuição no escore de Johnsen (P = 0,0002), aumento das células de Leydig (P = 0,0002) e diminuição do nível da testosterona (P = 0,0152). Além disso, a análise dos parâmetros da prole mostrou diminuição significativa do peso da placenta (P = 0,0001), do peso (P = 0,0035) e comprimento dos fetos (P = 0,003), da taxa de viabilidade fetal (P = 0,0458) e aumento significativo do número de reabsorções (P = 0,003) e da perda pós-implantação (P =0,0458). As anomalias significativas observadas na prole foram alteração do tamanho dos rins (P = 0,0058), metacarpos e falanges ausentes (P < 0,0001), alteração do esterno (P < 0,0001) e vértebras torácicas supranumerárias (P = 0,003). A administração da pregabalina em camundongos fêmeas prenhes apontou aumento significativo na taxa de reabsorção (P = 0,041) e diminuição significativa do peso da placenta (P < 0,0001), do comprimento (P = 0,0249) e peso dos fetos (P = 0,0484) e da viabilidade fetal (P = 0,0038). Foi verificado que 67,5% dos fetos eram pequenos para a idade de prenhez (P < 0,0001). As malformações observadas foram ventriculomegalia fetal (P < 0,0001) e ossificação incompleta do osso supraoccipital (P < 0,0001). Quanto a análise da administração da pregabalina em ratas prenhes, houve diminuição significativa de ganho de peso materno (P = 0,0139) e de filhotes vivos (P = 0,0213). Durante o acompanhamento pós-natal, houve uma diminuição significativa do peso (F=2,67; P=0,048) e do comprimento (F=9,49; P<0,0001) da prole e atraso da erupção dos dentes incisivos (P = 0,001). A análise do primeiro molar inferior direito, utilizando a microtomografia computadorizada, mostrou diminuição significativa do esmalte (P = 0,0043). A avaliação do tecido ósseo trabeculado adjacente ao primeiro molar mostrou que a pregabalina foi capaz de aumentar significativamente o percentual de volume ósseo (P = 0,0208) e diminuir o volume (P = 0,0266) e percentual de poros abertos (P = 0,0208). Na análise histológica, nenhuma alteração na organização celular foi observada. Em conclusão, o tratamento com pregabalina produziu efeitos tóxicos sobre a função reprodutiva de camundongos machos, efeito embriotóxico na prole durante a gestação nos dois modelos animais além de potencial efeito teratogênico.
dc.description.abstractother1Pregabalin is a drug belonging to the gabapentinoid neuromodulator group, with antiepileptic and analgesic action. It has been used in neuropathic pain, fibromyalgia, generalized anxiety disorder, and as an adjunct in epilepsy. The analgesic effect of pregabalin is due to its ability to bind to the a2-d protein subunit of voltage-gated calcium channels. Considering the scarcity of studies on the treatment of pregabalin in men of childbearing age and pregnant women, the current work aimed to evaluate the possible alterations caused by the drug when administered to male mice during spermatogenesis, the offspring of female mice after prenatal exposure, and the offspring of female rats after prenatal exposure on odontogenesis and trabecular bone of the mandible. For analysis of male fertility and malformations in the offspring, male mice received 200 mg/kg of pregabalin daily via gavage for a period of 45 days; after this period these animals were mated with untreated females. For the evaluation of maternal parameters and malformations in the offspring, pregnant mice were treated with pregabalin (200 mg/kg) via gavage from the 5th to the 17th day of pregnancy. On the 18th day of pregnancy, females were euthanized and laparotomy was performed to assess intrauterine development. Fetuses were analyzed for external, visceral, and skeletal congenital malformations. For the analysis of odontogenesis and trabecular bone of the mandible, pregnant rats were treated with pregabalin (200 mg/kg) from the 5th day of pregnancy to the day before delivery (20th day). On postnatal day 30, 8 pups from each group were randomly selected for analysis of the lower right first molar and adjacent trabecular bone using computed microtomography. Pregabalin administration in male mice led to a significant increase in testicular size (P = 0.009), morphological alterations in spermatozoids (P < 0.0001), a decrease in the Johnsen score (P = 0.0002), an increase in Leydig cells (P = 0.0002), and a decrease in testosterone level (P = 0.0152). In addition, the analysis of offspring parameters showed a significant decrease in placental weight (P = 0.0001), fetal weight (P = 0.0035) and length (P = 0.003), and fetal viability rate (P = 0.0458), and a significant increase in the number of resorptions (P = 0.003) and post-implantation losses (P = 0.0458). The significant anomalies observed in the offspring were alteration in the size of the kidneys (P = 0.0058), absent metacarpals and phalanges (P < 0.0001), alteration in the sternum (P < 0.0001), and supernumerary thoracic vertebrae (P = 0.003). Administration of pregabalin in pregnant female mice led to a significant increase in the rate of resorption (P = 0.041) and a significant decrease in placental weight (P < 0.0001), length (P = 0.0249), and fetal weight (P = 0.0484) and viability (P = 0.0038). It was found that 67.5% of fetuses were small for pregnancy age (P < 0.0001). The observed malformations were fetal ventriculomegaly (P < 0.0001) and incomplete ossification of the supraoccipital bone (P < 0.0001). With respect to the analysis of pregabalin administration in pregnant rats, there was a significant decrease in maternal weight gain (P = 0.0139) and live offspring (P = 0.0213). During postnatal follow-up, there was a significant decrease in weight (F=2.67; P=0.048) and length (F=9.49; P<0.0001) of the offspring and delayed eruption of incisor teeth (P = 0.001). Analysis of the lower right first molar, using computed microtomography, demonstrated a significant decrease in enamel (P = 0.0043). The evaluation of the trabecular bone tissue adjacent to the first molar showed that pregabalin was able to significantly increase the percentage of bone volume (P = 0.0208) and decrease the volume (P = 0.0266) and percentage of open pores (P = 0.0208). In the histological analysis, no alterations in cellular organization were observed. In conclusion, treatment with pregabalin produced toxic effects on the reproductive function of male mice, and an embryotoxic effect on the offspring during pregnancy in both animal models, in addition to a potential teratogenic effect.
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/17454
dc.language.isopor
dc.relation.departamentCCS - Departamento de Clínica Médica
dc.relation.institutionnameUniversidade Estadual de Londrina - UEL
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.subjectPregabalina
dc.subjectToxicidade reprodutiva
dc.subjectMalformação congênita
dc.subjectMicrotomografia computadorizada
dc.subjectOdontogênese
dc.subjectOsso trabecular da mandíbula
dc.subjectPregabalina (Medicação) - Antiepilético e analgésico
dc.subject.capesCiências da Saúde - Medicina
dc.subject.keywordsPregabalin
dc.subject.keywordsReproductive toxicity
dc.subject.keywordsCongenital malformation
dc.subject.keywordsComputerized microtomography
dc.subject.keywordsOdontogenesis
dc.subject.keywordsTrabecular bone of the mandible
dc.subject.keywordsPregabalin (Medication) - Antiepileptic and analgesic
dc.titlePregabalina altera a performance reprodutiva de camundongos machos e promove malformações na prole de camundongos fêmeas e ratas
dc.title.alternativePregabalin alters the reproductive performance of male mice and promotes malformations in the offspring of female mice and rats
dc.typeTese
dcterms.educationLevelDoutorado
dcterms.provenanceCentro de Ciências da Saúde

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