Análise de polimorfismos genéticos, expressão gênica e metilação da região promotora do fator de transcrição FOXP3 : implicações na patogênese de subtipos agressivos do câncer de mama

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dataload.collectionmapped01 - Doutorado - Patologia Experimentalpt_BR
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dc.contributor.advisorWatanabe, Maria Angelica Ehara [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorHirata, Bruna Karina Baninpt_BR
dc.contributor.bancaOda, Julie Massayo Maedapt_BR
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karinept_BR
dc.contributor.bancaLosi-Guembarovski, Robertapt_BR
dc.contributor.bancaVictorino, Vanessa Jacobpt_BR
dc.contributor.coadvisorOliveira, Karen Brajão de [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T14:57:39Z
dc.date.available2024-05-01T14:57:39Z
dc.date.created2016.00pt_BR
dc.date.defesa16.12.2016pt_BR
dc.description.abstractResumo: O grau de heterogeneidade molecular e celular no câncer de mama e o grande número de eventos genéticos envolvidos no controle do crescimento celular, diferenciação, proliferação e metástase dependem da interação tumor-hospedeiro O câncer de mama consiste em um microambiente complexo que inclui, além das células neoplásicas e o estroma circundante, células do sistema imunológico As células T reguladoras (Tregs) são importantes na supressão de resposta imune efetora e desta forma podem contribuir para a tumorigênese Inicialmente acreditava-se que a proteína forkheadbox 3 (FOXP3) fosse exclusiva dessas células, no entanto alguns estudos têm encontrado expressão deste fator de transcrição também em células epiteliais, inclusive de mama, onde pode atuar como um gene supressor tumoral Sabe-se que polimorfismos genéticos podem modificar funcionalmente ou quantitativamente o FOXP3 Por outro lado, estudos tem mostrado que a regulação epigenética, como a metilação do DNA, é crucial para o controle de expressão do locus FOXP3 O presente estudo teve por objetivo analisar as variantes alélicas g143A>G (rs2232365) e g848A>C (rs3761548) entre pacientes com câncer de mama e mulheres livres de neoplasia mamária, o perfil de metilação da região promotora do gene, bem como sua expressão gênica O genótipo AA do polimorfismo g143A>G foi associado com maior chance de desenvolvimento do câncer de mama (p=,46) Enquanto o genótipo GG foi correlacionado com maior Ki-67 (p=,19) no subtipo HER2-superexpresso (HER2+) e estadiamento TNM mais avançado no subtipo triplo-negativo (TN) (p=32) O genótipo AA do polimorfismo g848A>C foi correlacionado com maior Ki-67 (p=18) e menor grau histológico no subtipo HER2+ (p=26) O haplótipo GA foi correlacionado com menor grau histológico (p=9) e maior Ki-67 (p=36) no subtipo HER2+ e maior estadiamento em TN (p=44), enquanto o haplótipo AC foi correlacionado com menor Ki-67 (p=5) e estadiamento (p=27), nos subtipos HER2+ e TN, respectivamente Além disso, o haplótipo AC foi correlacionado com maior expressão de RNAm de FOXP3 (p=39) O subtipo Luminal B HER2+ (LB) apresentou 2,6 vezes menos expressão de RNAm de FOXP3 comparado ao controle, enquanto o TN e HER2+ apresentaram uma expressão ligeiramente maior (1,6 e 1,8 vezes, respectivamente) A expressão de RNAm de FOXP3 não foi correlacionada com os parâmetros prognósticos das pacientes Não houve diferença do perfil de metilação entre os tumores benignos, carcinoma ductal in situ e invasivo (p=96), assim como não houve diferença entre o tecido tumoral e normal adjacente (p=63) O perfil de metilação também não foi correlacionada com a expressão de RNAm e proteica de FOXP3, bem como com parâmetros prognósticos Foi observada correlação significativa entre a expressão proteica citoplasmática de FOXP3 em células tumorais de mama com maior comprometimento de linfonodos (p=1) e uma tendência de correlação entre o infiltrado de células mononucleares FOXP3-positivas com maior grau histológico (p=68) Nossos resultados sugerem que no tumor de mama o perfil de metilação de FOXP3 não está unicamente relacionado com a regulação transcricional deste gene, podendo outros mecanismos estar envolvidos, como polimorfismos genéticos, uma vez que o haplótipo AC dos polimorfismos estudados mostrou correlação com a expressão gênica Além disso, este haplótipo foi correlacionado com menor índice de proliferação celular Ki67 e estadiamento, indicando que o RNAm de FOXP3 aumentado no tumor pode conferir melhor prognóstico No entanto, ao analisar a expressão proteica, observamos que quando localizado no citoplasma da célula tumoral o FOXP3 pode estar correlacionado à pior prognóstico, como comprometimento de linfonodos Desta maneira, sua influência no prognóstico pode depender da sua localização, assim como do subtipo tumoral de mamapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The degree of molecular and cellular heterogeneity in breast cancer and the large number of molecular events involved in the control of cell growth, differentiation, proliferation and metastasis depend on the tumor-host interaction The breast cancer is a complex microenvironment which includes, in addition to neoplastic cells and surrounding stroma the immune cells The regulatory T cells (Tregs) are important in suppression of effector immune response and thus may contribute to tumorigenesis Initially it was believed that the protein forkhead box P3 (FOXP3) to be exclusive of these cells, however some studies have found expression of this transcription factor also in epithelial cells, including breast, which may act as a tumor suppressor gene It is known that genetic polymorphisms may modify FOXP3 functionally or quantitatively On the other hand, studies have shown that epigenetic regulation, such as DNA methylation is crucial to the expression control of FOXP3 locus This study aimed to analyze the allelic variants of genetic polymorphisms g143A>G (rs2232365) and g848A>C (rs3761548) among breast cancer patients and mammary neoplasia free women, the methylation profile in promoter gene and the genic expression The AA genotype of g143A>G was associated with higher risk of breast cancer development (p=46) While GG genotype was correlated with higher Ki-67 (p=19) in HER-2 enriched subtype (HER2+) and advanced TNM stages in triple-negative (TN) (p=32) The AA genotype of g848A>C was correlated with higher Ki-67 (p=18) and lower histological grade in HER2+ (p=26) GA haplotype was correlated with lower histological grade (p=9) and higher Ki-67 (p=36) in HER2+ and higher staging in TN (p=44), while the AC haplotype was correlated with lower Ki-67 (p=5) and staging (p=27), in HER2+ and TN, respectively Furthermore, the AC haplotype was correlated with higher FOXP3 mRNA expression (p=39) The Luminal B subtype with HER2 overexpression (LB) showed 26 folds lower FOXP3 mRNA expression in relation to control, while TN and HER2+ showed a slightly higher expression (16 and 18 folds, respectively) The FOXP3 mRNA expression was not correlated with prognostic parameters No significant difference in methylation profile was observed between benign, ductal carcinoma in situ and invasive (p=96), as well no difference was found between the tumor and adjacent normal tissue (p=63) The methylation profile was not correlated with FOXP3 mRNA and protein expression, as well neither with prognostic parameters A significant correlation was found between FOXP3 protein expression in cytoplasm of breast tumor cells with higher lymph nodes commitment (p=1) and a tendency between the FOXP3-positive mononuclear cells with higher histological grade (p=68) Our results suggests that in breast tumor the methylation profile is not the only responsible to gene transcriptional regulation, and other mechanisms may be involved, such as genetic polymorphisms, since the AC haplotype showed a correlation with FOXP3 expression In addition, this haplotype was correlated with lower Ki-67 proliferation cell index and staging, indicating that increased FOXP3 in tumor cell may confer a better prognosis However when analyzing the protein expression we observed that when located in the cytoplasm of tumor cell the FOXP3 may be correlated to worse prognosis, such as lymph node involvement Thus, its influence on the prognosis may depend on its location, as well as on the breast tumor subtypept_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/15785
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectMamaspt_BR
dc.subjectCâncerpt_BR
dc.subjectCélulas Tpt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectBreastpt_BR
dc.subjectT cellspt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectCancerpt_BR
dc.titleAnálise de polimorfismos genéticos, expressão gênica e metilação da região promotora do fator de transcrição FOXP3 : implicações na patogênese de subtipos agressivos do câncer de mamapt_BR
dc.typeTesept_BR

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