Análise de polimorfismos genéticos, expressão gênica e metilação da região promotora do fator de transcrição FOXP3 : implicações na patogênese de subtipos agressivos do câncer de mama
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Resumo
Resumo: O grau de heterogeneidade molecular e celular no câncer de mama e o grande número de eventos genéticos envolvidos no controle do crescimento celular, diferenciação, proliferação e metástase dependem da interação tumor-hospedeiro O câncer de mama consiste em um microambiente complexo que inclui, além das células neoplásicas e o estroma circundante, células do sistema imunológico As células T reguladoras (Tregs) são importantes na supressão de resposta imune efetora e desta forma podem contribuir para a tumorigênese Inicialmente acreditava-se que a proteína forkheadbox 3 (FOXP3) fosse exclusiva dessas células, no entanto alguns estudos têm encontrado expressão deste fator de transcrição também em células epiteliais, inclusive de mama, onde pode atuar como um gene supressor tumoral Sabe-se que polimorfismos genéticos podem modificar funcionalmente ou quantitativamente o FOXP3 Por outro lado, estudos tem mostrado que a regulação epigenética, como a metilação do DNA, é crucial para o controle de expressão do locus FOXP3 O presente estudo teve por objetivo analisar as variantes alélicas g143A>G (rs2232365) e g848A>C (rs3761548) entre pacientes com câncer de mama e mulheres livres de neoplasia mamária, o perfil de metilação da região promotora do gene, bem como sua expressão gênica O genótipo AA do polimorfismo g143A>G foi associado com maior chance de desenvolvimento do câncer de mama (p=,46) Enquanto o genótipo GG foi correlacionado com maior Ki-67 (p=,19) no subtipo HER2-superexpresso (HER2+) e estadiamento TNM mais avançado no subtipo triplo-negativo (TN) (p=32) O genótipo AA do polimorfismo g848A>C foi correlacionado com maior Ki-67 (p=18) e menor grau histológico no subtipo HER2+ (p=26) O haplótipo GA foi correlacionado com menor grau histológico (p=9) e maior Ki-67 (p=36) no subtipo HER2+ e maior estadiamento em TN (p=44), enquanto o haplótipo AC foi correlacionado com menor Ki-67 (p=5) e estadiamento (p=27), nos subtipos HER2+ e TN, respectivamente Além disso, o haplótipo AC foi correlacionado com maior expressão de RNAm de FOXP3 (p=39) O subtipo Luminal B HER2+ (LB) apresentou 2,6 vezes menos expressão de RNAm de FOXP3 comparado ao controle, enquanto o TN e HER2+ apresentaram uma expressão ligeiramente maior (1,6 e 1,8 vezes, respectivamente) A expressão de RNAm de FOXP3 não foi correlacionada com os parâmetros prognósticos das pacientes Não houve diferença do perfil de metilação entre os tumores benignos, carcinoma ductal in situ e invasivo (p=96), assim como não houve diferença entre o tecido tumoral e normal adjacente (p=63) O perfil de metilação também não foi correlacionada com a expressão de RNAm e proteica de FOXP3, bem como com parâmetros prognósticos Foi observada correlação significativa entre a expressão proteica citoplasmática de FOXP3 em células tumorais de mama com maior comprometimento de linfonodos (p=1) e uma tendência de correlação entre o infiltrado de células mononucleares FOXP3-positivas com maior grau histológico (p=68) Nossos resultados sugerem que no tumor de mama o perfil de metilação de FOXP3 não está unicamente relacionado com a regulação transcricional deste gene, podendo outros mecanismos estar envolvidos, como polimorfismos genéticos, uma vez que o haplótipo AC dos polimorfismos estudados mostrou correlação com a expressão gênica Além disso, este haplótipo foi correlacionado com menor índice de proliferação celular Ki67 e estadiamento, indicando que o RNAm de FOXP3 aumentado no tumor pode conferir melhor prognóstico No entanto, ao analisar a expressão proteica, observamos que quando localizado no citoplasma da célula tumoral o FOXP3 pode estar correlacionado à pior prognóstico, como comprometimento de linfonodos Desta maneira, sua influência no prognóstico pode depender da sua localização, assim como do subtipo tumoral de mama
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Palavras-chave
Mamas, Câncer, Células T, Polimorfismo (Genética), Breast, T cells, Genetic polymorphisms, Cancer