Análise do polimorfismo CXCL12 rs1801157 e envolvimento dos inibidores de tirosina quinase na expressão da quimiocina humana CXCL12 e do seu receptor CXCR4 em leucemia mielóide crônica

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dc.contributor.advisorWatanabe, Maria Angelica Ehara [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorFujita, Thiago Cezarpt_BR
dc.contributor.bancaLuiz, Rodrigo Cabralpt_BR
dc.contributor.bancaOliveira, Karen Brajão dept_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:45:16Z
dc.date.available2024-05-01T12:45:16Z
dc.date.created2011.00pt_BR
dc.date.defesa21.06.2011pt_BR
dc.description.abstractResumo: As leucemias são doenças particularmente heterogêneas e complexas, tanto do aspecto morfológico quanto biológico A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença proliferativa do sistema hematopoiético caracterizada por uma superprodução de células da linhagem granulocítica, especialmente neutrófilos e ocasionalmente monócitos, resultando em acentuada esplenomegalia e elevada leucometria Cerca de 9% dos pacientes diagnosticados com LMC apresentam um “marcador” denominado cromossomo Filadélfia (Ph), produto de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22, caracterizando uma oncoproteína denominada BCR/ABL O tratamento para LMC, Ph positivo, inclui diferentes estratégias, que vão desde o simples controle na contagem de leucócitos, eliminação das células Ph positivas por substituição de células alogênicas ou por supressão não-específica do clone neoplásico Dentre as drogas descritas para o tratamento de LMC na fase crônica são o Bussulfan e a Hidroxiuréia; transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas, Interferon-_ e inibidores do domínio tirosina quinase do BCR/ABL Ultimamente têm-se discutido o papel das quimiocinas e o seu envolvimento nas neoplasias O fator-1 derivado do estroma da medula óssea (SDF-1/CXCL12) é uma quimiocina que ao se ligar ao receptor (CXCR4), desenvolve importantes funções na migração, retenção e desenvolvimento de progenitores hematopoiéticos na medula óssea Além disso, o sistema CXCL12/CXCR4 está envolvido na quimiotaxia de células cancerosas e na metástase tumoral Observou-se que as células leucêmicas escapam da apoptose in vitro quando entram em contato com as células produtoras de CXCL12 Foi descrito um polimorfismo do CXCL12 designado rs181157 na região 3’ UTR da quimiocina CXCL12 relacionada com um possível aumento da expressão dessa quimiocina Portanto, o presente trabalho investigou a relação do polimorfismo rs181157 CXCL12 na expressão de CXCL12 e CXCR4 em pacientes com LMC comparado a indivíduos saudáveis No presente estudo, não foi encontrado relação entre a presença do polimorfismo 3’A para o CXCL12 e os pacientes acometidos por Leucemia Mielóide Crônica Além disso, não houve associação entre a expressão de CXCL12 e a expressão de CXCR4, teste de correlação de Sperman não significante (p = ,621) Entretanto, foi detectada uma maior expressão de CXCR4 (1,946 vezes maior) nos pacientes com Leucemia Mielóide Crônica (p = ,9) comparados aos indivíduos saudáveis Além disso, nesse trabalho, os diferentes aspectos da terapia na LMC também foram considerados para análise Nessa população, há uma inferência entro o tempo de tratamento com o mesmo quimioterápico e a expressão de CXCR4 (p = ,36) nos pacientes com LMC Curiosamente, sete pacientes analisados que possuem tempo de tratamento por um período igual ou superior a 2 meses, demonstraram aumento acentuado na expressão de CXCR4, sendo que esse aumento foi em média três vezes maior aos pacientes com tempo de tratamento inferior a 1 meses (p = ,43) Os aspectos moleculares desse trabalho podem auxiliar no diagnóstico, monitoramento e prognóstico das leucemias Podem proporcionar também uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na patogênese assim como outros alvos e alternativas terapêuticas para a Leucemia Mielóide Crônicapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Leukemias are particularly heterogeneous and complex, both the morphological and biological aspects The chronic myeloid leukemia (CML) is a proliferative disease of hematopoietic system characterized by an overproduction of cells of granulocytic lineage, particularly neutrophils and monocytes occasionally resulting in marked splenomegaly and elevated WBC (White Blood Cells) count About 9% of patients diagnosed with CML have a "marker" called Filadélfia chromosome (Ph), the product of a translocation between chromosomes 9 and 22, featuring an oncoprotein called BCR/ABL The treatment for CML, Ph positive, including different strategies, ranging from the simple control of leukocyte count, elimination of Ph positive cells for cell replacement or allogeneic non-specific suppression of neoplastic clone Among the drugs described for the treatment of CML in chronic phase are busulfan and hydroxyurea; allogeneic hematopoietic stem cell, interferon-_ and inhibitors of tyrosine kinase domain of BCR/ABL A major cause of treatment failure and death of cancer patients is metastasis to secondary organs Lately have been discussing the role of chemokines and their involvement in malignancies Bone Marrow Stromal Derived Factor-1 (SDF-1/CXCL12) is a chemokine that through the binding to its receptor (CXCR4), has major roles in the migration, retention and development of hematopoietic progenitors in bone marrow It was observed that the leukemic cells escape from apoptosis in vitro when in contact with CXCL12-producing cells Described a polymorphism of CXCL12 designated rs181157 in the 3’UTR of the chemokine CXCL12 in relation to a possible increase in expression of this chemokine Therefore, this study investigated the relationship of the polymorphism rs181157 in the expression of CXCL12 and CXCR4 in patients of CML compared to healthy subjects In this study, no relationship was found between the presence of polymorphism for CXCL12 3’A and patients suffering from CML Furthermore, no association between the expression of CXCL12 and CXCR4 by Sperman correlation test was not significant (p = ,621) However, we detect a higher expression of CXCR4 (1946 more) in patients with CML (p = ,9) compared to healthy subjects Moreover, in this work, the different aspects of therapy in CML were also considered for analysis In this population, there is an inference from the time get of treatment with same chemotherapy and the expression of CXCR4 (p = ,36) in patients with CML Interestingly, seven patients have time to treatment for a period equal to or greater than 2 months, showed marked increased in the expression of CXCR4, and this increase was on average three times higher than patients with treatment time of less than 1 months (p=,43) The molecular aspects of this work may help in diagnosis, monitoring and prognosis of leukemia They can also provide a better understanding of the molecular mechanisms involved in the pathogenesis as well as other targets and alternative therapias for chronic myeloid leukemiapt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/10587
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectLeucemia mielóide de fase crônicapt_BR
dc.subjectPolimorfismo (Genética)pt_BR
dc.subjectQuimiocinaspt_BR
dc.subjectPatologia experimentalpt_BR
dc.subjectChronic myeloid leukemiapt_BR
dc.subjectGenetic polymorphismspt_BR
dc.subjectChemokinept_BR
dc.titleAnálise do polimorfismo CXCL12 rs1801157 e envolvimento dos inibidores de tirosina quinase na expressão da quimiocina humana CXCL12 e do seu receptor CXCR4 em leucemia mielóide crônicapt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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