Associação das variantes genéticas do FOXP3 (rs2232365/rs3761548) e do TGFB1 (rs1800470/rs1800469) com parâmetros clínicos e laboratoriais do lúpus eritematoso sistêmico

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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorStadtlober, Nicole Peruginipt_BR
dc.contributor.bancaReiche, Edna Maria Vissocipt_BR
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karinept_BR
dc.contributor.bancaCosta, Neide Tomimurapt_BR
dc.contributor.bancaFlauzino, Tamirespt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:10:16Z
dc.date.available2024-05-01T12:10:16Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa30.09.2020pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune inflamatória crônica, caracterizada por alterações na resposta imune inata e adaptativa Variantes genéticas têm demonstrado alterar as respostas imunes e influenciar na suscetibilidade e gravidade da doença Objetivo: Avaliar a associação das variantes genéticas -924 A>G (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) do FOXP3 e +869 T>C (rs1847) e -59 C>T (rs18469) do TGFB1, com a suscetibilidade e parâmetros clínicos e laboratoriais do LES Métodos e sujeitos: O estudo incluiu 23 pacientes com LES e 166 controles A atividade da doença foi determinada pelo índice de atividade da doença do LES (SLEDAI) e valores = 6 foram usados como parâmetro para classificar doença ativa e <6 para doença inativa As variantes do FOXP3 foram determinadas pela reação em cadeia da polimerase e polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP) e as variantes do TGFB1 por PCR qualitativa (qPCR) Os níveis plasmáticos de TGF-ß1 foram determinados pelo ensaio imunofluorimétrico por microesferas para a plataforma Luminex Resultados: Foram demonstrados em dois artigos: no primeiro, o genótipo FOXP3 -3279 AA [OR 2,65, IC 95% (1,7–6,564), p=,35] e o alelo A [OR 2,644, IC 95% (1,14–6,333), p=,29] foram associados ao LES Pacientes com o genótipo FOXP3 -3279 CA+AA apresentaram menor frequência de nefrite (p=,38) E pacientes com o genótipo FOXP3 -924 AA apresentaram maior frequência de anti-dsDNA (p=,12) e antiU1RNP (p=,36) O haplótipo A/A (rs2232365/rs3761548) foi associado ao LES (OR 3,729, IC 95% 1,6–13,82, p=,49) enquanto que o haplótipo G/C conferiu proteção [OR ,598, IC 95% (376–952), p=,3] Pacientes com haplótipo GCGC apresentaram níveis plasmáticos de TGF-ß1 mais elevados (p=,12) do que pacientes com outros haplótipos E pacientes com haplótipo A/C (no modelo genético dominante) apresentaram maior score SLEDAI (p=,24) e no modelo genético recessivo, maior frequência de anti-dsDNA (p=,38), anti-U1RNP (p=,29) e nefrite (p=,49) No segundo artigo, o genótipo TGFB1 +869 CC foi associado à suscetibilidade ao LES [OR 1,71, IC 95% (1,2-2,866), p=,42] e à redução dos níveis plasmáticos de C4 (p=,4) e TGF-ß1 (p=,44) O genótipo TGFB1 -59 TT foi associado a níveis diminuídos de C4 (p=,32) Pacientes com genótipo TGFB1 +869 TC+CC e presença de anti-dsDNA apresentaram níveis plasmáticos de TGF-ß1 mais baixos do que TT (p=,4) Por outro lado, pacientes com genótipo TGFB1 +869 TC+CC e ausência de anti-dsDNA apresentaram níveis plasmáticos de TGF-ß1 mais elevados (p=,44) Conclusão: Do FOXP3 os resultados demonstraram que a herança de pelo menos um alelo A de cada variante (rs2232365/rs3761548) aumenta à suscetibilidade ao LES, atividade da doença e presença de nefrite; e a variante TGFB1 +869 T>C pode ser utilizada como um marcador genético para suscetibilidade ao LES, enquanto que ambas as variantes estão associadas com menores níveis de C4, um dos parâmetros laboratoriais de atividade da doença Além disso, os níveis plasmáticos de TGF-ß1 podem ser modulados pela interação entre o alelo TGFB1 +869 C, em homozigose ou heterozigose, e a presença de anti-dsDNA Nosso estudo demonstra que a investigação das bases genéticas nas doenças autoimunes pode favorecer o entendimento da imunologia no processo fisiopatológico e sugerir novos rumos na pesquisa terapêuticapt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Introduction: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory autoimmune disease, characterized by changes in the innate and adaptive immune response Genetic variants have been shown to alter immune responses and influence the susceptibility and severity of the disease Objective: To evaluate the association of -924 A>G (rs2232365) and -3279 C>A (rs3761548) FOXP3 variants and +869 T>C (rs1847) and -59 C>T (rs18469) TGFB1 variants, with susceptibility and clinical and laboratory parameters of SLE Methods and subjects: The study included 23 SLE patients and 166 controls Disease activity was determined by the SLE disease activity index (SLEDAI) and values = 6 were used as a parameter to classify active disease and <6 for inactive disease The FOXP3 variants were determined by the polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) and the TGFB1 variants by real-time polymerase chain reaction (qPCR) TGF-ß1 plasma levels were determined by the microspheres immunofluorimetric assay for the Luminex platform Results: Were demonstrated in two papers In the first paper, the genotype FOXP3 -3279 AA [OR 265, 95% CI (17–6564), p=35], and the A allele [OR 2644, 95% CI (114–6333), p=29] were associated to LES Patients with the FOXP3 -3279 CA+AA genotype had a lower frequency of nephritis (p=38) Patients with the FOXP3 -924 AA genotype had a higher frequency of anti-dsDNA (p=12) and anti-U1RNP (p=36) The A/A haplotype (rs2232365/rs3761548) was associated with SLE (OR 3729, 95% CI 16–1382, p=49) while the G/C haplotype conferred protection [OR 598, 95% CI (376–952), p=3] Patients with haplotype GCGC had higher TGF-ß1 levels (p=12) than those with other haplotypes Patients with A/C haplotype (in dominant genetic model) had a higher SLEDAI score (p = 24) and in the recessive genetic model a higher frequency of anti-dsDNA (p=38), anti-U1RNP (p=29) and nephritis (p=49) In the second paper, the TGFB1 +869 CC genotype was associated with SLE susceptibility [OR 171, 95% CI (12-2866), p=42] and a lower levels of C4 (p=4) and TGFß1 (p=44) The TGFB1 -59 TT genotype was associated with decreased levels of C4 (p=32) Patients with the TGFB1 +869 TC+CC genotype and the presence of anti-dsDNA had plasma TGF-ß1 levels lower than TT (p=4) On the other hand, patients with the TGFB1 +869 TC+CC genotype and absence of anti-dsDNA had higher plasma levels of TGF-ß1 (p=44) Conclusion: In FOXP3, the results demonstrated that the inheritance of at least one A allele of each variant (rs2232365/rs3761548), increases SLE susceptibility, disease activity, and presence of nephritis; and the TGFB1 +869 T>C variant can be used as a genetic marker for SLE susceptibility, while both variants are associated with reduced C4 levels, one of the laboratory parameters of disease activity In addition, plasma levels of TGF-ß1 can be modulated by the interaction between the TGFB1 +869 C allele, in homozygosis or heterozygosis, and the presence of anti-dsDNA Our study demonstrates that the investigation of genetic bases in autoimmune diseases can favor the understanding of immunology in the pathophysiological process and suggest new directions in therapeutic researchpt_BR
dc.description.notesTese (Doutorado em Patologia Experimental) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/9732
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeDoutoradopt_BR
dc.relation.coursenamePatologia Experimentalpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências Biológicaspt_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Patologia Experimentalpt_BR
dc.subjectLúpus eritematoso sistêmicopt_BR
dc.subjectFatores transformadores de crescimento betapt_BR
dc.subjectCitocinaspt_BR
dc.subjectFatores de transcrição forkheadpt_BR
dc.subjectSystemic lupus erythematosuspt_BR
dc.subjectTransforming growth factors-betapt_BR
dc.subjectCytokinespt_BR
dc.subjectForkhead transcription factorspt_BR
dc.titleAssociação das variantes genéticas do FOXP3 (rs2232365/rs3761548) e do TGFB1 (rs1800470/rs1800469) com parâmetros clínicos e laboratoriais do lúpus eritematoso sistêmicopt_BR
dc.typeTesept_BR

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