Análise das variantes genéticas do FOXP3 (rs2232365 e rs3761548) e dos níveis plasmáticos da interleucina 10 e do fator de crescimento transformador beta 1 na suscetibilidade e na atividade das doenças inflamatórias intestinais

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
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dc.contributor.advisorSimão, Andréa Name Colado [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorInoue, Cláudia Junkopt_BR
dc.contributor.bancaAmarante, Marla Karinept_BR
dc.contributor.bancaFlauzino, Tamirespt_BR
dc.contributor.coadvisorWestmore, Lucilene Rosa e Silva [Coorientadora]pt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:09:27Z
dc.date.available2024-05-01T12:09:27Z
dc.date.created2020.00pt_BR
dc.date.defesa15.03.2020pt_BR
dc.description.abstractResumo: Introdução: As doenças inflamatórias intestinais (DII) são desordens inflamatórias crônicas, imunomediadas que acometem o trato gastrointestinal e cursam com fases de atividade e remissão Os dois maiores exemplos de DII são a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a Doença de Crohn (DC) Ambas são doenças de etiologia multifatorial com envolvimento de variantes genéticas e fatores ambientais O fator de transcrição forkhead box protein 3 (FoxP3) é um marcador molecular das células T reguladoras (Treg) que possuem importante atividade imunomoduladora na mucosa intestinal, inibindo a ação inflamatória das células T pela produção de citocinas pleiotrópicas como o fator de crescimento tranformador (TGF)-ß1 e interleucina (IL)-1 Portanto, variações em genes responsáveis pela modulação da resposta imunológica, como o gene FOXP3, bem como a implicação do TGF-ß1 e IL-1 têm sido objetos de estudo em diversas doenças Objetivos: Avaliar se as variantes genéticas -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) do FOXP3, individualmente ou em haplótipo e os níveis de IL-1 e TGF-ß1 em mulheres com DII estão associados com a suscetibilidade e a atividade da doença Sujeitos e Métodos: Este é um estudo caso-controle com 11 pacientes mulheres com DII, sendo 6 com RCU e 5 com DC, e 154 indivíduos controles As variantes do gene FOXP3 -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) foram genotipadas por reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida por polimorfismo no comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP) Os níveis plasmáticos de IL-1 e TGF-ß1 foram determinados por imunofluorimetria A atividade clínica em pacientes com RCU foi avaliada por meio do Escore de Índice Parcial de Mayo e classificados em: remissão (<2), atividade leve (2-4), moderada (5-7) e grave (>7) Nos pacientes com DC, a atividade clínica foi avaliada pelo emprego do Índice de Atividade da DC (IADC) e os resultados foram classificados de acordo com o estado de atividade: remissão (=15), leve (151-219), moderado (22-45) e grave (>45) Colonoscopias foram realizadas por um gastroenterologista experiente e os achados foram graduados de acordo com Escore Endoscópico de Mayo para RCU e Índice Endoscópico de Gravidade para DC (CDEIS) A gravidade da inflamação intestinal determinada por Mayo foi classificada em remissão (), atividade leve (1), moderada (2) e grave (3) e de acordo com os valores do CDEIS em remissão (<3), atividade leve (3-8), moderada (9-12) e grave (>12) Baseado nos valores de Mayo e CDEIS, os pacientes foram então divididos em dois grupos de atividade endoscópica: remissão/ leve (Mayo =1 ou CDEIS =8) e moderada/grave (Mayo>1 e CDEIS >8) para análise estatística Resultados: Nas variantes do FOXP3, o genótipo AA da variante -924 G>A (rs2232365) foi associado com a suscetibilidade à DC (OR 3,147, IC 95% 1,15 – 9,758, p= ,47); enquanto o genótipo AA do FOXP3 -3279 C>A (rs3761548) foi associado a suscetibilidade à RCU (OR 3,221, IC 95% 1,5 – 9,876, p= ,41) Além disso, o haplótipo GAGA foi associado à maior chance de desenvolver DII e RCU (OR 4,3, IC 95% 1,1 – 14,56, p= ,35), mas não com DC A presença do haplótipo G/C no modelo dominante tem um efeito protetor de 6% na suscetibilidade à DC (OR ,432, IC 95% ,196 – ,951, p= ,37) As pacientes com DII (RCU e DC) apresentaram níveis plasmáticos elevados de TGF-ß1(p<,1) e IL-1 (p=,16) em comparação aos controles, independentemente da idade, etnia, IMC e tabagismo As pacientes com o haplótipo GAGA apresentaram níveis plasmáticos mais baixos de TGF-ß1 em comparação com aquelas que apresentam outras estruturas haplotípicas (p=41), porém as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas não foram associados aos níveis plasmáticos de IL-1 A presença do haplótipo G/C no modelo dominante foi associado a menor atividade endoscópica avaliada por CDEIS (p=35) No entanto, as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas não foram associados na atividade clínica entre mulheres com DII Conclusão: Nossos resultados demonstraram que as variantes do gene FOXP3 -924 G>A (rs2232365) e -3279 C>A (rs3761548) foram associadas com o diagnóstico de DC e RCU, respectivamente A presença do haplótipo GAGA foi associado a maior chance de diagnóstico de DII e RCU, assim como, com menores níveis de TGF-ß1 Já o haplótipo G/C analisado no modelo dominante demonstrou um efeito protetor para DC e foi associado à menor atividade endoscópica Estes resultados reforçam que as citocinas IL-1 e TGF-ß1 e as variantes do FOXP3 analisadas individualmente ou em estruturas haplotípicas exercem um papel fundamental na suscetibilidade e patogênese da DII em mulherespt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: Background: Inflammatory bowel diseases (IBD) are chronic, immune-mediated inflammatory disorders that affect the gastrointestinal tract The two most frequent IBD are Ulcerative colitis (UC) and Crohn's Disease (CD) Both of them have multifactorial etiology including genetic variants and environmental factors The fork box protein 3 transcription factor (FoxP3) is a molecular marker of regulatory T cells (Treg) that has important immunomodulatory activities in the intestinal mucosa by inhibiting the inflammatory action of T cells by the production of pleiotropic cytokines as a transformation factor (TGF) -ß1 and interleukin (IL) -1 Variations in genes responsible for modulating the immune response, such as Forkhead box protein 3 gene (FOXP3),as well as the implication of TGF-?1 and IL-1 have been studied in several disorders Objectives: The aim of this study was to evaluate in women with IBD, the association between the genetic variants -924 G> A (rs2232365) and -3279 C> A (rs3761548) of FOXP3 (individually or in haplotype) and the susceptibility, disease activity, as well as levels of IL-1 and TGF-ß1 Subjects and Methods: This is a case-control study with 11 female patients with IBD, 6 with UC and 5 with CD, and 154 controls The FOXP3 -924 G> A (rs2232365) and -3279 C> A (rs3761548) gene variants were genotyped by polymerase chain reaction (PCR) followed by restriction fragment length polymorphism (RFLP) Plasma levels of IL-1 and TGF-ß1 were determined by immunofluorimetry Clinical activity in patients with UC was assessed by the Mayo Partial Index Score: remission (<2), mild activity (2-4), moderate (5-7) and severe (> 7) In patients with CD, clinical activity was assessed by the CD Activity Index (IADC): remission (=15), mild (151-219), moderate (22 -45) and severe (> 45) Patients underwent a colonoscopy, which findings were graded according to the Mayo Endoscopic Score for UC: remission (), mild (1), moderate (2) and severe (3) and according to Endoscopic Severity Index for CD (CDEIS): remission (<3), mild activity (3 -8), moderate (9-12) and severe (> 12) Based on the values of Mayo and CDEIS scores, patients were divided in two groups according to endoscopic activity: remission/mild (Mayo =1 or CDEIS =8) and moderate/severe (Mayo> 1 and CDEIS> 8) for statistical analysis Results: Regarding the FOXP3 variants, the AA genotype of the -924 G> A variant (rs2232365) was associated with susceptibility to CD (OR 3147, 95% CI 115 - 9758, p = 47), while the AA genotype of FOXP3 -3279 C> A (rs3761548) was associated with susceptibility to UC (OR 3,221, 95% CI 1,5 - 9,876, p = 41) In addition, the GAGA haplotype was associated with a higher chance of developing IBD and UC (OR 43, 95% CI 11 - 1456, p = 35), but not CD The presence of the G / C haplotype in the dominant model had a protective effect of 6% on susceptibility to CD (OR 432, 95% CI 196 - 951, p = 37) Patients with IBD (UC and CD) had high plasma levels of TGF-ß1 (p <,1) and IL-1 (p = ,16) compared to controls, regardless of age, ethnicity, BMI and smoking Patients with the GAGA haplotype had lower plasma levels of TGF-ß1 compared to those with other haplotypic structures (p = 41) However, FOXP3 variants analyzed individually or in haplotypic structures were not associated with plasma IL-1 levels The presence of the G / C haplotype in the dominant model was associated with lower endoscopic activity assessed by CDEIS (p = 35) FOXP3 variants analyzed individually or in haplotypic structures were not associated with clinical activity in women with IBD Conclusion: Our results showed that the FOXP3 -924 G> A (rs2232365) and -3279 C> A (rs3761548) gene variants were associated with the diagnosis of CD and UC, respectively The presence of the GAGA haplotype was associated with a higher chance of diagnosing IBD and UC, as well as with lower levels of TGF-ß1 On the other hand, the G / C haplotype analyzed in the dominant model, had a protective effect for CD and was associated with lower endoscopic activity These results reinforce that IL-1 and TGF-ß1 and the FOXP3 variants analyzed individually or in haplotypic structures may play a role in the susceptibility and pathogenesis of IBD in womenpt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Fisiopatologia Clínica e Laboratorial) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/9658
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameFisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Laboratorialpt_BR
dc.subjectIntestinospt_BR
dc.subjectDoenças inflamatóriaspt_BR
dc.subjectInterleucina-10pt_BR
dc.subjectFatores transformadores de crescimento betapt_BR
dc.subjectFatores de transcrição forkheadpt_BR
dc.subjectInflammatory bowel diseasespt_BR
dc.subjectInterleukin-10pt_BR
dc.subjectTransforming growth factors-betapt_BR
dc.subjectForkhead transcription factorspt_BR
dc.titleAnálise das variantes genéticas do FOXP3 (rs2232365 e rs3761548) e dos níveis plasmáticos da interleucina 10 e do fator de crescimento transformador beta 1 na suscetibilidade e na atividade das doenças inflamatórias intestinaispt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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