Participação da 5-lipoxigenase na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo acetaminofeno em camundongos

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dataload.collectionmapped02 - Mestrado - Ciências da Saúdept_BR
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dc.contributor.advisorVerri Junior, Waldiceu Aparecido [Orientador]pt_BR
dc.contributor.authorHohmann, Miriam Sayuri Nagashimapt_BR
dc.contributor.bancaPinge Filho, Philenopt_BR
dc.contributor.bancaMazzuco, Tânia Longopt_BR
dc.coverage.spatialLondrinapt_BR
dc.date.accessioned2024-05-01T12:53:10Z
dc.date.available2024-05-01T12:53:10Z
dc.date.created2012.00pt_BR
dc.date.defesa26.07.2012pt_BR
dc.description.abstractResumo: A via da 5-lipoxigenase (5-LO) e responsável pela conversão do ácido araquidonico (AA) em leucotrienos (LTs) Os LTs são importantes mediadores pró-inflamatórios encontrados em altas concentrações na maioria das lesões inflamatórias A via da 5-LO desempenha papel central na resposta inflamatória as lesões, ja que a mesma e capaz de desenvolver e propagar a inflamação A participação da 5-LO tem sido demonstrada em diferentes modelos de lesão hepática, no entanto, até o presente momento, sua participação na hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno (APAP) ainda nao foi investigada Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a participacao da 5-LO na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo APAP Além disso, buscou-se investigar a participação da 5-LO na inflamação e no estresse oxidativo hepático induzidos por esta droga Camundongos machos deficientes para a 5-LO (5-LO-/-) e respectivo controle selvagem (WT, Sv129) foram tratados com APAP (3g/kg, vo) ou volume equivalente de salina Apos 12h, a lesão hepática foi avaliada pela determinação dos niveis plasmáticos de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), o recrutamento de neutrófilos para o tecido hepático pela determinação da atividade da mieloperoxidase, a produção de citocinas e mediadores inflamatórios pela dosagem hepática de LTB4, IL-1ß, TNF-a, IFN-? e IL-1 e a deplecao da capacidade antioxidante pela determinacao dos niveis hepáticos de glutationa (GSH) reduzida e capacidade antioxidante do figado pelo ensaio do 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfonato) (ABTS) Foi observado que o APAP induz a produção de LTB4 no fígado, o órgão alvo primário da intoxicação por APAP Além disso, foi verificado que a letalidade, o aumento dos niveis plasmaticos de AST e ALT, da atividade da mieloperoxidase, da producao de IL-1ß, TNF-a, IFN-? e IL-1 no figado, e a deplecao de GSH e da capacidade antioxidante do figado induzidos pelo APAP, estavam inibidos ou reduzidos em camundongos 5-LO-/- quando comparados com camundongos WT Camundongos WT e 5-LO-/- apresentaram respostas semelhantes no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital sodico, portanto, a reducao da letalidade e hepatotoxicidade em camundongos 5-LO-/- nao pode ser explicada por uma possivel menor formacao do metabolito toxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) Assim, os resultados deste estudo demonstram a participação da 5-LO na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo APAP Além disso, indicam que a 5-LO participa da inflamação e estresse oxidativo hepatico induzido pelo APAPpt_BR
dc.description.abstractother1Abstract: The 5-lipoxygenase (5-LO) pathway is responsible for converting arachidonic acid (AA) into leukotrienes (LTs) LTs are important pro-inflammatory mediators that can be found in high levels in most inflammatory lesions 5-LO pathway plays an important role in inflammatory response to injury, since it can develop and sustain inflammation Many studies have demonstrated that 5-LO is involved in the pathogenesis of different models of liver injury, however, their participation in acetaminophen (APAP) induced hepatotoxicity has not been investigated Thus, the objective of this study was to evaluate the participation of 5-LO in APAP-induced lethality and hepatotoxicity In addition, it aimed to investigate the role of 5- LO in liver inflammation and oxidative stress induced by this drug Male 5-LO deficient (5- LO-/-) and strain-matched wild type (WT, Sv129) mice were treated with APAP (3g/kg, po) or equal volume of saline After 12h, liver injury was assessed by determining plasma aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels, neutrophil recruitment to the liver by myeloperoxidase activity determination, cytokine and inflammatory mediator production by determining LTB4, IL-1ß, TNF-a, IFN-?, and IL-1 levels in the liver, and depletion of antioxidants by determining reduced glutathione (GSH) levels and antioxidant capacity by 2,2'-azino-bis (3-ethylbenzothiazoline- 6-sulfonate; ABTS) assay in the liver It was observed that APAP induces LTB4 production in the liver, which is the primary target organ in APAP toxicity Furthermore, APAP-induced lethality, increase of plasma AST and ALT levels, myeloperoxidase activity, IL-1ß, TNF-a, IFN-?, and IL-1 production in the liver, and depletion of GSH and antioxidant capacity in the liver were inhibited or reduced in 5-LO-/- mice compared to WT mice WT and 5-LO-/- mice presented similar response in the "sleeping time" induced by sodium pentobarbital, therefore, reduced formation of the toxic metabolite N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) does not explain reduced lethality and hepatotoxicity in 5-LO-/- mice Therefore, the results of this study not only demonstrates that 5-LO participates in APAP-induced lethality and hepatotoxicity, but also that 5-LO is involved in the liver inflammation and oxidative stress induced by this drugpt_BR
dc.description.notesDissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Agrárias, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/10938
dc.languagepor
dc.relation.coursedegreeMestradopt_BR
dc.relation.coursenameCiências da Saúdept_BR
dc.relation.departamentCentro de Ciências da Saúdept_BR
dc.relation.ppgnamePrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdept_BR
dc.subjectAcetaminofenpt_BR
dc.subjectFígadopt_BR
dc.subjectDoençaspt_BR
dc.subjectIntoxicaçãopt_BR
dc.subjectInflamaçãopt_BR
dc.subjectAcetaminophenpt_BR
dc.subjectDiseasespt_BR
dc.subjectOxidative stresspt_BR
dc.subjectLiverpt_BR
dc.titleParticipação da 5-lipoxigenase na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo acetaminofeno em camundongospt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR

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