Participação da 5-lipoxigenase na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo acetaminofeno em camundongos
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Resumo: A via da 5-lipoxigenase (5-LO) e responsável pela conversão do ácido araquidonico (AA) em leucotrienos (LTs) Os LTs são importantes mediadores pró-inflamatórios encontrados em altas concentrações na maioria das lesões inflamatórias A via da 5-LO desempenha papel central na resposta inflamatória as lesões, ja que a mesma e capaz de desenvolver e propagar a inflamação A participação da 5-LO tem sido demonstrada em diferentes modelos de lesão hepática, no entanto, até o presente momento, sua participação na hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno (APAP) ainda nao foi investigada Desta forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar a participacao da 5-LO na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo APAP Além disso, buscou-se investigar a participação da 5-LO na inflamação e no estresse oxidativo hepático induzidos por esta droga Camundongos machos deficientes para a 5-LO (5-LO-/-) e respectivo controle selvagem (WT, Sv129) foram tratados com APAP (3g/kg, vo) ou volume equivalente de salina Apos 12h, a lesão hepática foi avaliada pela determinação dos niveis plasmáticos de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), o recrutamento de neutrófilos para o tecido hepático pela determinação da atividade da mieloperoxidase, a produção de citocinas e mediadores inflamatórios pela dosagem hepática de LTB4, IL-1ß, TNF-a, IFN-? e IL-1 e a deplecao da capacidade antioxidante pela determinacao dos niveis hepáticos de glutationa (GSH) reduzida e capacidade antioxidante do figado pelo ensaio do 2,2'-azino-bis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfonato) (ABTS) Foi observado que o APAP induz a produção de LTB4 no fígado, o órgão alvo primário da intoxicação por APAP Além disso, foi verificado que a letalidade, o aumento dos niveis plasmaticos de AST e ALT, da atividade da mieloperoxidase, da producao de IL-1ß, TNF-a, IFN-? e IL-1 no figado, e a deplecao de GSH e da capacidade antioxidante do figado induzidos pelo APAP, estavam inibidos ou reduzidos em camundongos 5-LO-/- quando comparados com camundongos WT Camundongos WT e 5-LO-/- apresentaram respostas semelhantes no teste do tempo de sono induzido por pentobarbital sodico, portanto, a reducao da letalidade e hepatotoxicidade em camundongos 5-LO-/- nao pode ser explicada por uma possivel menor formacao do metabolito toxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) Assim, os resultados deste estudo demonstram a participação da 5-LO na letalidade e hepatotoxicidade induzidas pelo APAP Além disso, indicam que a 5-LO participa da inflamação e estresse oxidativo hepatico induzido pelo APAP
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Palavras-chave
Acetaminofen, Fígado, Doenças, Intoxicação, Inflamação, Acetaminophen, Diseases, Oxidative stress, Liver